PDF formatında oku

KRONİK B HEPATİTİ: ORAL ANTİVİRAL İLAÇLARLA TEDAVİ
Bir vaka eşliğinde klinik değerlendirme

Prof. Dr. Yılmaz Çakaloğlu
Türk Karaciğer Vakfı Başkanı

            Dünyada yaklaşık 250 milyon, Türkiye’de ise 2.5 milyon insan kronik hepatit B virüsü (HBV) infeksiyonludur (1,2). HBsAg pozitif, kronik HBV infeksiyonlu bu popülasyonun %15-40’ı ömür boyunca siroz ve/veya hepatoselüler karsinoma (HSK) gibi ciddi patolojilere maruz kalma riski altındadır. Her yıl yaklaşık 1 milyon insan HBV’ye bağlı siroz komplikasyonları ve karaciğer kanseri yani HSK nedeniyle ölmektedir. Tedavi edilmemiş kronik B hepatitinde 5 yıllık kümülatif siroz gelişmesi sıklığı %10-20 arasındadır. Siroz gelişmiş hastalarda yıllık HSK gelişmesi sıklığı %2-5 civarındadır(3). Bugün için onaylı ve rutin kullanımda olan tedavi seçenekleri; iyi seçilmiş, sınırlı sayıda hastada kullanılan Pegile İnterferon alfa-2a (PegIFN) ve hemen her hepatit B hastasında etkili ve çok yaygın olarak kullanılan oral antiviral (OAV) nükleoz(t)id analogları (NA) olarak Entecavir (ETV), Tenofovir dispropoksil fumarat (TDF) ve Tenofovir alafenamid (TAF) ilaçlarıdır. Bu yazıda başlıktaki kapsam dışında kaldığı için PegIFN tedavisi üzerinde durulmayacaktır.

             OAV ilaçlar etkili bir şekilde HBV replikasyon döngüsünün görece geç evresinde, HBV DNA polimeraz sentezini inhibe ederek HBV replikasyonunu baskılar, ancak tedaviden asıl beklentimiz olan viral eliminasyonu sağlamaz. Uzun süreli ve etkili viral baskılanma (HBV DNA negatifliği), kronik B hepatitli hastalarda siroz ve sirozun komplikasyonlarını ve hepatoselüler karsinoma (HSK) riskini belirgin şekilde azaltır ancak ortadan kaldırmaz. Özellikle sirozlu ve görece ileri fibrozlu hastalarda HSK riski tedaviye rağmen, azalmış olsa da devem eder (3, 4). Mevcut tedaviler ile zor, hastaların ancak %10 kadarında ulaşılan bir hedef olan HBsAg negatifliği sonrası da, özellikle ileri fibrozu olan ve sirozlu hastalarda HSK takibi gerekir (3, 4).

            Bir diğer önemli veri dünyadaki kronik HBV infeksiyonluların ancak %10’una tanı konulmuş olması ve tedavi edilmesi gerekenlerin de sadece %5-10’unun ilaçla tedavi aldığı gerçeğidir (1,2). Yeni ve daha etkili ilaçlara ihtiyaç olduğu açıktır. Özellikle hepatit C tedavisinde  %100’e yakın oranlarda kür sağlayan antiviral ilaçların geliştirilmesi, tedavisi çok daha zor da olsa, HBV için benzer etkinlikte ve küratif tedavilerin mümkün olabileceği konusunda itici güç olmuştur. Buradaki en önemli kazanım HBV replikasyon döngüsünün çok iyi bilinmesi ve bunun değişik kademelerde etkili olabilecek antiviral ilaçların geliştirilmesine imkan sağlamasıdır.     

Mevcut İlaçlarla Tedavi

            Bugün için sahip olduğumuz ilaçlar ile kronik B hepatiti tedavisinin amaçlarını; viral replikasyonu devamlı olarak baskılayarak (sürekli HBV DNA negatifliği ile) karaciğer hastalığının ilerlemesine, siroz ve HSK gelişmesine engel olmak, mevcut hastalığın gerilemesini ve karaciğer fonksiyonlarının iyileşmesini sağlamak, ayrıca kronik hepatit B’li kişilerin bulaşma kaynağı olmalarını önlemektir (3,5,6).  Universal aşı uygulaması ile birlikte OAV ilaçların etkin kullanımı 2030 yılı itibarı ile kronik HBV infeksiyonunun eliminasyonu amacı için sahip olduğumuz en etkili silahlarımızdır (3-6).  Çok sayıda ilaç içinda ETV,TDF ve TAF ilk tercih edilecek oral antivirallerdir. Diğer oral antiviraller (lamivudine, telbvudine ve adefovir DF) geri planda kalmıştır ve artık pek kullanılmamaktadır. Tablo-1’de hepatit B tedavisi için ruhsatlı ilaçların kronik B hepatiti tedavisindeki etkinliği verilmiştir (5).

Tablo-1 - Onaylanmış ve İlk Tercih Olan Antiviral İlaçların Naif İmmun-Aktif Kronik B Hepatiti Hastalarındaki Terapötik Etkinliği (Bire bir karşılaştırma sonuçları değidir).
HBeAg pozitif	Peg-IFN***	Entecavir*	Tenofovir DF*	Tenofovir AF**
HBV DNA (IU/ml) baskılanması	%30-42(<2.000-40.000) %8-14 (<80 IU/ml)	%61(<60)	%76 (<60)	%73(<29)
HBeAg kaybı	%32-36	%22-25	-	%22
HBeAg serokonvers.	%29-36	%21-22	%21	%18
ALT Normalleşmesi	%34-52	%68-81	%68	%67
HBsAg kaybı	%2-7 (%11 tedavi sonrası 3. yılda)	%4-5	%8	%1
HBeAg negatif
HBV DNA (IU/ml) baskılanması	%43 (<4.000 IU/ml) %19 (<80 IU/ml)	%90(<60)	%93(<60)	%90(<29)
ALT normalleşmesi	%59	%78-88	%76	%81
HBsAg kaybı	%4	%0-1	%0	%<1
*Entecavir ve Tenofovir DF sonuçları genellikle 2 veya 3 yıl devam eden çalışmalara aittir  **48 haftalık tedavi *** 12 aylık tedavinin bitiminden 6 ay sonraki sonuçlardır.

            Kronik B hepatiti tedavisinde öncelikle direnç gelişme riski olmayan veya çok düşük olan ve kuvvetli antiviral etkiye sahip OAV ilaçların (Tablo-1) tercih edilmesinin sebebi, uzun süreli kullanımda hastaların büyük çoğunluğunda etkili HBV DNA baskılanmasının sağlanması, görece çok az yan etkilerinin olması ve tek tablet alınması şeklindeki kullanım kolaylığıdır (3,5,7). Söz konusu bu tedavi yıllarca devam eder, bazı hastalarda ise ömür boyudur. Peki mevcut ilaçlarla tedavinin eksikliği, yetersizliği veya sorunları nelerdir; (I)Tedavinin uzun sureli hatta ömür boyu olmasının yol açtığı uyum ve ilaç temin etme sorunları, (ii) Özellikle HBeAg pozitif hastaların bir kısmında yeterli cevabın alınamaması (düşük oranlarda HBeAg kaybı veya HBeAg/anti-HBe serokonversiyonu olması ve bazı hastalarda HBV DNA negatifliğinin sağlanamaması), (iii) Az da olsa OAV ilaçın kesilmesini gerektiren yan etkiler ve en önemlisi (iiii) HBsAg kaybı veya HBsAg/anti-HBs serokonversiyonu oranlarının, yani fonksiyonel kürün çok düşük (uzun sürede %5-10 arası) olması şeklinde sıralanabilir (7-10).

Örneğin Buti ve ark. (11) çok merkezli ve 437 hastanın ortalama 7 yıl uzun süreli TDF tedavisini değerlendirmiş; direnç gelişen hasta olmadığını,  ciddi (grade 3, 4) yan etki sıklığının %1, serum kreatinin değerinde ≥0.5mg/dl artış saptanan hasta sayısının 10 (%1.7) olduğunu belirtmiştir. Bu çalışmanın bir diğer ilginç bulgusu HBeAg pozitif hastalarda HBeAg ve HBsAg kaybının sırasıyla %54.5 ve %11.8 iken, anti-HBe pozitif hastalarda ise HBsAg kaybının sadece %0.3 (1/375) olmasıdır (11). Hızlanan yeni ilaç geliştirme çalışmalarında tekli veya daha yüksek olasılıkla birden çok ilaçla ulaşılması hedeflenen (ve mevcut ilaçlarla tatminkar sonuç alınamayan) son nokta (“end-point”) fonksiyonel kür, yani kalıcı HBsAg kaybı veya HBsAg/anti-HBs dönüşümüdür.

HBV’nin Fonksiyonel Kürü 

            HBV için fonksiyonel kür; (i) Kalıcı HBsAg kaybı (saptama sınırı <0.05 IU/ml gibi duyarlı ölçümlerle); anti-HBs pozitif veya negatif olabilir, (ii) Kalıcı HBV DNA negatifliği (“undetectable” HBV DNA veya HBV DNA <10 IU/ml) demektir. Bu virolojik yanıta sıklıkla klinik düzelme ve ALT normalleşmesi eşlik eder. HBsAg kaybına rağmen hepatosit nukleusunda cccDNA ve integre HBV DNA azalarak da olsa varlığını sürdürür. Bu sebeple fonksiyonel kür sağlanmış hastalarda bile kendiliğinden veya immunosüpresyon sonucu HBV reaktivasyonu görülebilir  (10, 12).  Yapılan çalışmalar fonksiyonel kür sağlanan hataların prognozunun daha iyi olduğunu, siroza ilerleme, dekompansasyon ve HSK komplikasyonu gelişmesi riskinin daha da azaldığını göstermektedir. Toplam 188.316 hasta içeren çok yeni bir meta-analizde HBsAg seroklirensi ile hastalığın gidişi arasında doğrudan bir ilişki olduğu gösterilmiştir. HBsAg seroklirensi olanlarda toplam RR (relatif risk)  dekompansasyon için 0.28, HSK için 0.30 ve karaciğer nakli veya ölüm için 0.31 bulunmuştur(13).

Oral Antiviral İlaçlarla Hepatit B Tedavisinin Etkinliği

            Tablo-1’de OAV ilaçarın etkinliği ile ilgili görece kısa süreli çalışmaların sonuçları verilmiştir. Yaklaşık 10 yılı bulan uzun süreli tedavi alanların takip sonuçlarına göre; gerek TDF gerekse ETV benzer etkinlikte olup; hastaların %94-99’unda HBV DNA baskılanırken (devamlı negatif veya <60 IU/ml), HBeAg pozitif hastaların %49-53’ünde HBeAg kaybı sağlanmış, ancak HBsAg kaybı veya serokonversiyonu yıllık %1 veya altında (10 yıllık %5-10 arası) bulunmuştur (7,14-17).  Diğer taraftan başarılı OAV ilaç tedavisi ile sağlanan biyokimyasal ve klinik iyileşmeye rağmen, özellikle sirozlu hastalarda HSK riskinin devam etmesi en önemli sorunlardan birisidir ve hastaların düzenli takibini gerektirir. Her ne kadar uzak doğu kaynaklı yayınlarda TDF’nin HSK’yı önlemede ETV’den daha etkili olduğu belirtilmiş ise de, Avrupa ve Asya kökenli geniş ve prospektif çalışmalarda arada anlamlı bir fark bulunamamıştır(18-23). Yakın zamanda yayınlanan ve birisi 35.785, diğeri 61.187 hastayı içeren iki ayrı meta-analizde ise TDF ile tedavi olanlarda HSK sıklığının ETV alanlara göre anlamlı derecede daha az olduğu (HR 0.75 ve 0.80) belirtilmiştir (24,25). Bu durumun izahı için, hasta gruplarının (özellikle karaciğer hastalığının şiddeti, evresi ve yandaş hastalıkların varlığı açısından) farklı olması, uzak doğuda daha erken ve çok miktarda ETV kullanan daha ciddi, ileri evra hastaların olması ve TDF’nin antitümör etkili interferon-lambda-3’ü (IFN-λ3) indükleyici etkisi gibi olası nedenler üzerinde durulmaktadır (23).

Nükleoz(t)id Analogları (NA) Ne Kadar Emniyetlidir?

            ETV ve TDF 10 yıldan fazla bir süredir kronik B hepatiti tedavisinde kullanılmaktadır. Bu ilaçlarla deneyim sonuçları, 10 yılı aşkın kullanımlarında ciddi ve ilacı kesmeyi gerektiren yan etkilerin oldukça seyrek olduğu şeklindedir (7-9). Gerek faz 3 ruhsatlandırma çalışmalarında, gerekse naif hastalarda uzun süreli tedaviye dayanan gerçek yaşam verilerinde TDF ve ETV oldukça iyi bir güvenlik profili sergilemiştir. İlaç kesilmesi (%1-2 civarında) ve nefrotoksisite oranları  (%1.5-3.0 arası) son derece düşüktür ve aralarında anlamlı bir fark yoktur (7-9, 26-30).  Dekompanse sirozlu hastaları içeren faz 2 çalışmada ETV ve TDF iyi tolere edilmiştir (31).  Her iki ilaçta büyük oranda böbrekle atıldığı için, renal yetersizliği olanlarda (GFR<50ml/dk olunca) doz ayarlaması gerekir. Bu hepatit B tedavisinde kullanılan bütün nükleoz(t)id analogları için geçerlidir. Özellikle HIV (“Human Immunodeficiency Virus”) veya HIV+HBV’li hastalarda ve zamanla sadece HBV infeksiyonlu olanlarda uzun süreli TDF tedavisine bağlı daha çok toksik etkiler rapor edilmeye başlanmıştır (8). Bunlar nefrotoksisite (proksimal renal tübülopati), Fanconi sendromu, kemik mineral dansite bozuklukları ve son derece nadir olarak bildirilmiş laktik asidozdur (7-9). Geniş serilerde nefrotoksisite ve osteomalasi sık olmasa da, çok sayıda hastada ve uzun süre, çoğu kez ömür boyu kullanımı düşünülen TDF ile görülen bu yan etkiler önemsenmelidir (32). 

Nükleoz(t)id Analoglarına Bağlı Toksisite ve Mekanizmaları

            Nükleoz(t)id analogları HBV DNA polimeraz sentezini inhibe eden antiviral etkileri ile viral replikasyonu baskılarlar. Bunu yaparken insan nükleer DNA polimerazı üzerine etkileri ihmal edilecek kadar azdır. Ancak düşük düzeyde de olsa insan mitokondrial DNA (mtDNA) polimerazını inhibe edici etkileri vardır.  mtDNA replikasyonunun baskılanması mitokondrial disfonksiyona ve oksijenasyonun bozulması sonucu laktik asid birikmesine ve reaktif oksijen türevlerinin oluşmasına yol açar. Mitokondrial fonksiyonun önemli olduğu organlar etkilenir ve miyopati, nefropati, nöropati, hepatik (mikro)steatoz, pankreatit, makrosiztoz ve laktik asidoz gibi komplikasyonlar oluşabilir (8,9).  Nefropati sonucu hipofosfatemi ve kemik mineral yoğunluğu azalması ortaya çıkabilir.

Nefrotoksisite: 

            Adefovir (ADV) kullanan HIV hastalarında gözlenen nefrotoksisite sebebiyle TDF alan hastalarda benzer etkiler olabileceği düşünülmüş, ancak yukarda belirtildiği gibi özellikle kronik B hepatiti hastalarında korkulan olmamıştır. TDF ile ilgili nefrotoksisite ilk olarak HIV infeksiyonlu hastalarda dikkati çekmiş, 2001-2006 arasını kapsayan FDA yan etki raporlama kayıtlarına göre 164 TDF alan HIV hastasında TDF nefrotoksisitesinin uç noktası olan Fanconi sendromu rapor edilmiştir (33). Başlangıçta HIV tedavisinde kullanılan diğer ilaçların rolü üzerinde durulmuş, ancak daha sonra TDF ve plasebo alan grupların karşılaştırıldığı (HIV riski olan damar içi ilaç kullananlarda profilaktik TDF kullanımı) çalışmada GFH (Glomerüler Filtrasyon Hızı),  TDF alan grupta anlamlı derecede düşük bulunmuştur (34). Ayrıca klinik saha çalışmaları verileri giderek artan şekilde TDF renal toksik etkilerini destekleyen bulgular ortaya koymuştur. 

            TDF mitokondriden zengin renal proksimal tübüler hücrelere basolateral membran tarafından aktif transport (hOAT-1 ve hOAT-3, hOAT “human organic anion transporter”) mekanizmaları ile taşınır. Bu hücrelerde biriken TDF kalıcı tübüler hasara ve mitokondrial toksisiteye yol açarak enerji üretiminin azaltır ve bu hücrelerin fonksiyonların bozar. Bunun sonucunda glomerüllerden filtre edilmiş olan elektrolitler ve küçük moleküllerin (sodyum, potasyum, glikoz, amino asidler, fosfor, klorid, bikarbonat, üre ve kalsiyum) geri emilimi bozulur. Hipofosfatemi, fosfatüri ve hipokalsemi gelişir. Diğer taraftan defektif tübüler sekresyon kreatinin düzeyinin artışına ve GFH azalmasına sebep olur (35-37). Böbrek fonksiyonları normal olanlarda bu etkiler silik kalır ve daha az görülürken, hipertansiyon, diabetes mellitus gibi yandaş hastalıkların varlığında veya nefrotoksik ilaçların kullanımı durumunda daha belirgindir (37, 38).

Kemik Toksisitesi:

            Diğer taraftan TDF alan HIV hastalarında kemik mineral yoğunluğunun (KMY) belirgin şekilde azaldığı ve bunun nefrotoksisite ile birlikte olduğu gösterilmiştir (36,37). Bu tabloya hipofosfatemik osteomalasi denir. Başlangıçta kompansatuvar olarak parathormon (PTH) düzeyi artarak KMY’yi korumaya çalışır. Uzun süren etki sonunda KMY açısından önemli dengeler daha da bozularak kemik dokusu kaybına, osteopeni ve osteoporoza sebep olurlar (39). TDF tedavisi alan hastalar renal ve kemik toksisitesi açısından en azından 3-6 ayda bir kreatinin, eGFH, üre, ürik asid, kalsiyum, fosfor, vitamin D, alkalen fosfataz ve gerekirse PTH testleri ile takip edilir. İdrarda proteinüri araştırılır. Erken tanı halinde TDF kesilir, ETV’ye ya da yeni ilaç TAF’a geçilirse renal fonksiyonlarda düzelme olur (37-39).

Tenofovir Alafenamide (TAF)

            TAF, TDF gibi bir nükleotid analoğudur(NA) ve HBV yaşam döngüsünde pregenomik RNA’nın HBV DNA’ya   “reverse transcription” işlemini inhibe ederek etkili olur. HBV DNA sentez edilemez, replikasyon durur. TAF’ın plazmada daha stabil olması ve aktif metabolitlerini karaciğere daha etkili şekilde ulaştırması, çok daha düşük dozlarda TDF kadar antiviral etkiye sahip olmasını, daha düşük sistemik maruziyet (“expojure”) sebebiyle de renal ve kemik sistemi ile ilgili yan etkiler açısından daha emniyetli olmasını sağlar (40-42).  Deneysel veriler ve “in vitro” çalışmalarda TAF’nin TDF kadar oral AV etkinliği gösterilmiş ve 25mg/gün tek doz kullanımı en etkili ve farmakokinetik olarak uygun ve güvenli doz olarak belirlenmiştir (42, 43).

VAKA SUNUMU (1):  66 yaşında erke k, emekli öğretmen, Çanakkale’de yaşıyor. -1994 kan bankasında tarama; HBsAg pozitif.  Ege Ü tıp Fakültesinde karaciğer biyopsisi ve diğer incelemelerden sonra;  “sIFN-alfa + Zadaxin (Thymosin alfa) tedavisi” yapılmış. –Ardından sırasıyla EPIVIR- ZEFFIX (Lamivudine) ve HEPSERA (Adefovir) tedavileri uygulanmış. -Son 10 yıldır Tenofovir DF (önce orijina preparatl, son yıllarda jenerikler) alıyor… Mayıs 2019; Belinde, sırtında ve bacaklarında ağrılar (kemik erimesi tanısı almış) -1.71m, 71kg. FM bulguları normal. Yürümekte güçlük çekiyor. -Son yapılan testlerde böbrek fonksiyonlarının bozuk olduğu söylenmiş… -Kreatinin 1.3-1.4mg/dl, eGFR 53.4 ml/dk, Fosfor 1.5mg/dl ve proteinüri (273 mg/dl). -Hastanın karaciğer testleri ve diğer rutin biyokimyası normal. AFP normal. RF normal. -HBV DNA PCR negatif, HBeAg, anti-HBs, anti-HDV, anti-HCV ve anti-HIV negatif. -HBsAg, anti-HBc IgG, anti-HBe ve anti-HAV IgG pozitif. US: Renal parankimal hastalık? -Kemik Yoğunluğu Ölçümü: Osteopeni ve belde osteoporoz (omurga; T skoru -3.2) Yandaş hastalık: Hipertansiyon (Delix 2.5mg 1x1 alıyor).

Hastaya yüksek kreatinin düzeyi, düşük eGFH (<60 ml/dk), hipofosfatemi ve proteinürü bulguları ile TDF’ye bağlı nefrotoksisite (proksimal renal tübülopati) tanısı kondu. KMY ölçümü ile hipofosfatemik osteomalazi tanısı konarak TDF kesilip, yerine Tenofovir Alafenamide (TAF) başlandı. Ayrıca neurentine, kalsiyum, D vitamini ve B kompleks vitaminleri verildi.

VAKA SUNUMU (2): Ekim 2019; TAF tedavisinin 6. ayında; -Hasta kendini daha iyi hissediyor. Ağrıları ve halsizliği azalmış. Yürümesi düzelmiş. –Rutin biyokimya ve karaciğer testleri normal. -Total protein 7.8, Albumin 4.4g/dl, NA 144, K 4.5mmol/L, BUN 16mg/dl, -Kreatinin  1.17 mg/dl,  eGFR 65 ml/dk, P 2.63 mg/dl, Ca 9.5 mg/dl, VitD3 29.4pg/ml.
İDRAR ANALİZİ	Spot idrar(mg/dl)		24 saatlik idrar(mg)
	Mayıs	Ekim	Mayıs	Ekim
-Kreatinin	39.8	34.1	1074.2	1015.7
- Mikroalbumin	83.2	20.1	212.2	63.4
-Proteinüri(mg/L)	273	88.4	696.2	277.2
-GFR (ml/dk)	53.7	65.0	(İdrar volümü   3150ml/gün)

Yorum: Hastada TAF tedavisinin 6. ayında birçok laboratuvar parametrede düzelme ve klinik iyilik hali görüldü. On yılı aşkın TDF olmak üzere toplam 20 yıla yakın bir süre NA tedavisi alan hastada oluşan nefropati ve osteomalazinin iyileşmesi uzun süre alabilir. Gerek uzun süreli ADF-TDF tedavisi, gerekse hipertansiyon gibi ek bir etkenin bulunması nefropatinin tamamen düzelmesine engel olabilir. Diğer taraftan 6 aylık sürede sağlanan düzelme göz ardı edilmeden düzenli takipler sürdürülmelidir.

Bu veriler TDF’nin 1/12 dozu ile benzer antiviral etkinliğe ve daha iyi bir güvenlik profiline sahip bir ilacı gösterir. TDF ve TAF’nin hepatosit içinde dönüştüğü ve TVF’nin aktif formu olan Tenofovir Diphosphate (TVF-DP) etkili düzeyi TDF ile 300mg ile sağlanırken, TAF bunu 25mg ile yapabilmektedir. Sonuç olarak TAF ile, TDF tedavisi sırasında renal proksimal tübüler hücreler ve vücudun diğer bölgelerinde TVF ve metabolitlerinin aşırı şekilde birikerek mtDNA üzerine olumsuz etkisi sonucu ortaya çıkan özellikle renal ve kemiklere yönelik toksik etkilerinin önüne geçilmiş veya önemli oranda azaltılmış olacaktır.                                                                                                                    TAF’ın yemekle beraber veya yemek sonunda 25mg/ün (tek tablet) alınması önerilir. Kreatinin klirensi <15ml/dk olmadıkça doz ayarlaması gerekmez. Çocuklarda, gebelerde ve emziren annelerde kullanımı konusunda yeterli deneyim yoktur. Kompanse sirozda doz ayarlaması gerekmez, dekompanse sirozda kullanımı önerilmemektedir (41, 43). TAF’ın barsaklardan emiliminde P-gp (“P-glycoprotein”) ve BRCP (“breast cancer resistance protein” ) aktif rol oynar. TAF ile birlikte P-gp ve BRCP inhibitörleri veya indükleyicileri ilaçlar kullanıldığında kan düzeyi artabilir veya azalabilir(44). Bu durum TAF’ın terapötik aktivitesini etkileyebilir. Bu ilaçların birlikte alınmamasına dikkat edilmelidir.   

Tenofovir Alafenamide Faz III Çalışamaları

TAF ile yapılan ilk faz 3 çalışmada 873 HBeAg pozitif hastada (%26’sı NA tedavisi  -deneyimli),  randomize olarak 2:1 oranı ile TAF 25mg/gün ve TDF 300mg/gün verilmiş ve 48. haftada sağlanan cevaplar; sırasıyla TAF ve TDF için HBV DNA <29 IU/ml olması %64 ve %67, ALT normalleşmesi %72 ve %67, HBeAg kaybı %14 ve %12, HBsAg kaybı %1 ve %0.3 olarak bulunmuştur(44).  Tedavinin 96. hafta sonuçları ise sırasıyla TAF ve TDF için HBV DNA <29 IU/ml olması %73 ve %75, ALT normalleşmesi %75 ve %68, HBeAg kaybı %22 ve %18 ve HBsAg kaybı %1 ve %1 bulunmuştur (45, 46).
            Eşzamanlı yapılan bir diğer faz 3 çalışmada 426 HBeAg-negatif hastaya (%21’i NA ilaç tedavisi deneyimli) TAF 25mg/gün ve TDF 300mg/gün tedavisi 2:1 randomize olarak başlanmış ve 48 hafta sonunda sağlanan cevaplar; sırasıyla TAF ve TDF için HBV DNA <29 IU/ml olması %94 ve %93, ALT normalleşmesi  %83 ve %75 bulunmuş, HBsAg kaybı ise olmamıştır (46).  Bir önceki çalışmada olduğu gibi tedavinin 96. haftası sonuçlara bakıldığı zaman; TAF ve TDF alan gruplarda sırasıyla HBV DNA <29 IU/ml olması %90 ve %91, ALT normalleşmesi  %81 ve %71 ve HBsAg kaybı %1 ve %0 bulunmuştur (47). Bu iki faz 3 çalışmanın sonuçlarına göre antiviral etkinlik açısından TAF ve TDF arasında anlamlı bir fark yoktur. Ancak ALT normalleşmesi TAF grubunda anlamlı olarak daha fazladır. Bu faz 3 çalışmaları sonunda TAF 25mg/gün doz olarak FDA onayı almış ve kreatinin klirensi <15ml/dk olmadıkça doz ayarlaması gerekmediği belirtilmiştir (48). Faz 3 çalışmalara ait 96. hafta virolojik ve biyokimyasal sonuçlar Tablo-2’de verilmiştir.
            Bu iki faz 3 çalışmada TAF alan hastalarda renal fonksiyon ve kemik dansitesi üzerine olumsuz etkilerin anlamlı derecede daha az olduğu saptanmıştır. HBeAg pozitif hastalarda GFR’de ortalama azalma TAF alanlarda -0.6 ml/dk iken TDF alan grupta -5.4 ml/dk.dır (p<0.0001).  HBeAg negatif hastalarda ise GFR’de ortalama azalma TAF grubunda -1.8ml/dk ve TDF grubunda -4.8 ml/dk’dır (p=0.004) (17,18).  Diğer taraftan kalça ve omurga kemik mineral yoğunluğu ölçümünde TAF ve TDF gruplarında arasındaki fark HBeAg pozitif grupta  %1.88 (p<0.001), HBeAg negatif grupta ise  %1.64 (p<0.0001) bulunmuştur (49). Daha ayrıntılı ve anlamlı olan 96. hafta incelemesinde; TAF (25mg, 866 hasta) ve TDF’nin (300mg, 432 hasta)  KMY üzerine etkileri araştırıldığında KMY’deki azalma sırasıyla kalçada %0.33 ve %2.51 (p<0.001) ve omurgada %0.75 ve %2.57 (p<0.001) bulunmuştur (50). Üstelik KMY ölçümlerine göre TAF ile TDF arasındaki kemik kaybı farkı 48 haftadan 96 haftaya daha da artmıştır.  

Tenofovir Alafenamide ile Diğer Klinik Çalışmalar ve Sonuç

            HIV ile infekte ve 144 haftaya kadar TAF (300 hasta) ve TDF (333 hasta) içeren antiretroviral tedavi (ARVT) alanlarda, TAF kemik mineral yoğunluğu ve renal biomarkerlar üzerine çok daha az hastada olumsuz etki yapmış, renal proksimal tübülopati gelişen hasta sayısı TDF grubunda 4 iken TAF grubunda sıfır bulunmuştur.  Diğer taraftan bu yan etkiler yüzünden TDF alan 12 hastada tedavi kesilirken, TAF grubunda ilaç kesilen hasta olmamıştır (p<0.001) (52).  HBV mono-infeksiyonlu KBH hastalarında uzun süreli TAF tedavisi sonuçları bilinmemekle beraber, bildirilen güvenlik profili sebebiyle TAF daha ön plana çıkan bir OAV ilaçtır. TDF kesilip TAF başlanan hastaların çoğu HIV literatürüne aittir. Toplam 96 haftayı bulan tedavide TDF kesilip TAF almaya başlayan hastalarda TDF almaya devam edenlere göre proteinüri, albuminüri, proksimal renal tübüler fonksiyon ve kemik mineral yoğunluğu açısından belirgin düzelmeler olduğu rapor edilmiştir (53). Bütün bu veriler TAF’ın TDF’ye göre daha iyi bir güvenlik profiline sahip olduğunu göstermektedir. Antiviral etkinlik ise benzerdir. Toplam 9322 (TAF alan 6360 hasta, TDF alan 2962 hasta) HIV vakasına dayanan 26 klinik çalışmanın ortak analizinde; proksimal renal tübülopati gelişen hasta sayısı TDF grubunda 10 iken TAF grubunda sıfırdır (p<0.001) ve renal yan etkilere bağlı ilaç kesilmesi TDF grubunda 14 hastada, TAF alanlarda ise 3 hastada (p<0.001)söz konusu olmuştur (54).

Tablo-2  - TAF ile faz 3 çalışmalarında 96. hafta virolojik ve biyokimyasal yanıt oranları (51)
	HBeAg poziitif (873 hasta)		HBeAg negatif (425 hasta)
	TAF 25mg	TDF 300mg	TAF 25mg	TDF 300mg
HBV DNA(<29 IU/ml)	%73	%75	%90	%91
ALT normalleşmesi	%75	%68 p<0.02	%81	%50 p<0.04
HBeAg kaybı	%22	%18	-	-
HBeAg/anti-HBe sk.	%18	%12	-	-
HBsAg kaybı	%1	%1	%0.4	%0
HBsAg/anti-HBs sk.	%1	%0	%0.4	%0

 

Teorik olarak TAF, TDF’nin indike olduğu, HBV tedavisi veya profilaksisi için kullanıldığı bütün hasta gruplarında kullanılabilir. Özellik renal fonksiyonlar açısından ilave risk faktörlerine sahip başta karaciğer nakli hastaları olmak üzere bütün organ nakli hastalarında, diabetes mellitus ve/veya hipertansiyon gibi renal fonksiyonları olumsuz yönde etkileyen hastalıkları olanlarda tercih edilmelidir denilebilir.  Karaciğer nakli sonrası 51 ve 52 hastalık 2 ayrı çalışmada TAF alanlar ile diğer NA ilaçlarla (TDF, ETV ve LMV) devam eden gruplar

Karşılaştırıldığında, TAF ile tedavinin renal fonksiyonlar üzerine anlamlı olumlu etkisi olduğu bildirilmiştir(55,56). Bir başka retrospektif çalışmada karaciğer nakli sonrası uzun süreli (ortalama 6.5 yıl)  OAV ilaçla HBV profilaksisi yapılan 79 hastanın 18’inde (%23) kronik renal hastalık evresinde ilerleme, 14’ünde  (%18) ise serum kreatinin düzeyinde 0.3mg/dl ve üzerinde artış olduğu saptanmış, TAF alan hastaların hiç birinde renal fonksiyon değerlerinde bozulma görülmemiştir(57).  

AASLD ve EASL kılavuzlarında TAF, ETV ve TDF ile birlikte kronik B hepatiti tedavisinde ilk aşamada önerilen OAV ilaçlardan birisi konumundadır ve özellikle renal ve kemik toksisitesi yönünden riskli olanlarda, ya da TDF tedavisi sırasında bu yan etkiler ortaya çıktığında tercih edilecek ilaçtır (3,5). Ülkemizde önce belirli kısıtlamalarla SGK ödeme kapsamına alınan TAF, 2020 yılı Haziran ayında alınan en son kararlar ile ETV ve TDF yanı sıra kronik B hepatiti tedavi indikasyonları olan her hastada kısıtlamalar olmaksızın ilk ilaç olarak kullanılma imkanına kavuşmuştur. Ancak TAF tedavisinin özellikle tercih edilmesinin önerildiği hasta grupları söz konusudur(Tablo-3)(58). Bu hastalarda tedavi seçiminde daha titiz davranılmalıdır.  Kronik B hepatiti tedavisinde yeni ilaçlarla ilgili araştırmalar devam etmektedir. Amaç kombine tedavilerle yüksek oranlarda fonksiyonel kür sağlamaktır. Çok sayıda yeni ilaç faz çalışmaları aşamasındadır. Bazılarında faz 3 çalışmalara başlanmıştır. Bize düşen görev mevcut etkili oral antiviral ilaçlarla hastalarımızı tedavi ederek siroz ve komplikasyonlarının ve hepatoselüler karsinoma gelişmesinin önlenmesidir. Yıllarca süren bu tedavide düzenli takip ve doğru yaklaşımlar ile yan etkilerin önlenmesi ve hasta için en iyi tedavinin uygulanması son derece önemlidir.

Tablo-3 - Hepatit B virusuna bağlı karaciğer hastalıklarında TAF tedavisi indikasyonları*
Kemik ve böbrek hastalığı riski :	Yaş >50 yıl, özellikle >60 yıl Hemodiyaliz hastaları GFH <60ml/dk/1.73m2 (KBH kategori 3-5) Postmenapozal dönemdeki kadınlar Obez hastalar (VKİ >30kg/m2)
Böbrek patolojisi riski olanlar:	Hipertansiyon Tip 1 veya tip 2 diabetes mellitus Kardiyovasküler hastalıklar Sigara Vitamin D eksikliği riskinde olanlar Böbrek hastalığı aile hikayesi Sistemik Lupus Eritematosus Multipl miyeloma
Kemik patolojisi riski olanlar:	Kemik krırğı(kırıkları) hikayesi Hiperparatiroidi Astım bronşiale Gastrointestinal patolojiler (Crohn, Çölyak hast, vb) Hematolojik ve onkolojik hastalıklar Hipogonadizm (Turner/Klinefelter sendromu, amenore) Endokrin hastalıklar (Cushing sendromu vb)
Böbrekler için toksik ilaçlar:	Kalsinörin inhibitörleri, antibiyotikler, NSAID, antikoagulanlar
Kemik toksisitesi için riskli ilaçlar:	Kronik steroid kullanımı, tiroid hormon (L-thyroxine), steroid yapılı hormonlar(medroksiprogesteron, LH-RH agonistleri, aromatoz inhibitörler, antipsikotik/antikonvülzif/ antiepileptik  ilaçlar, metotreksat, antasidler, proton pompa inhibitörleri
Siroz veya organ nakli hastaları:	TDV veya ETV alanlarda TAF’a geçilebilir.
ETV tedavisi altında direnç*:	TAF tedavisine geçilebilir.
ETV tedavisi yetersizliği:	TAF eklenebilir veya TAF’a geçilebilir.
*Kaynak 56’dan bazı eklerle hazırlanmıştır. TAF: Tenofovir Alafenamide, GFH: Glomeruler Filtrasyon Hızı, KBH: Kronik Böbrek Hastalığı, VKİ: Vücut Kitle İndeksi, NSAID: “Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs”, ETV: entecavir

KAYNAKLAR

1. Lok ASF. Hepatitis B treatment: What we know now and what remains to be researched. Hepatology 2019; 3: 8-19.
2. Asselah T, Loureiro D, Boyer Nathalie and Mansouri A. Targets and future direct-acting antiviral approaches to achieve hepatitis B virüs cure. Lancet Gastroenterol Hepatol 2019; 4: 883-92.
3. EASL 2017 CPG on the management of hepatitis B virüs infection. J Hepatol 2017; 67: 370-98.
4. Varbobitis I, Papatheodiridis G. The assessment of hepatocellular carcinoma risk in patients with chronic hepatitis B under antiviral therapy. CMH 2016; 22: 319-326.
5. Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis and treatment of hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B guidance. Hepatology 2018; 1560-1599.
6. Tabak F, Yurdaydın C, Kaymakoğlu S et al., and Guidelines Study Group VH. Diagnosis, management and treatment of hepatitis B virus infection: Turkey 2017 Clinical Practice Guidelines. Turk J Gastroenterol. 2017 Dec;28(Suppl 2):73-83. doi: 10.5152/tjg.2017.19.
7. Buti M, Barciela-Riverio M, Esteban R. Long-term safety of nucle(t)side analogue therapy in hepatitis B. Liver Int 2018: 38(suppl 1): 84-89.
8. Kayaaslan B, Güner R. Adverse effects of oral antiviral therapy in chronic hepatitis B. World J Hepatol 2017; 9: 227-241.
9. Lampertico P, Chan HLY, Janssen HLA, et al. Review article: Long- term safety of nucleoside and nucleotide analogues in HBV-monoinfected patients. Aliment Pharmacol Ther, 2016; 44: 16-34.i
10. Martinez MG, Villeret F, Testoni B, Zoulim F. Can we cure hepatitis B virüs with novel-direct acting antivirals? Liver Int 2020; 40(suppl 1): 27-34.
11. Buti M, Tsai N, Peterson J, Flisiak R, Gurel S, et al. Seven-year efficacy and safety of treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chrnic hepatitis B virüs infection. Dig Dis Sci 2015; 60: 1457-1464.
12. Cornberg M, Lok ASF, Tarrault NA, Zoulim F, and the 2019 EASL-AASLD HBV Treatment Endpoints Conference Faculty. Guidance for design and endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B-Report from the 2019 EASL-AASLD HBV treatment endpoint conference. J Hepatol 2020; 72: 539-557.
13. Anderson RT, Choi HSJ, Lenz O, et al. Association between seroclearance of HBsAg and long-term clinical outcomes of patients with chronic HBV infection: Systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2020; DOI:https://doi.org/10.1016/j.cgh.2020.05.041.
14. Buti M, Roade L, Rivierio-Breciela M and Esteban R. Optimal management of chronic hepatitis B receiving nucleos(t)ide analogues. Liver Int 2020; 40(suppl 1): 15-21.
15. Marcellin P, Wong DK, Sievert W, et al. Ten-year efficacy of tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B virüs infection. Liver Int 2019; 39: 1868-75.
16. Wong WW, Pechivanoglou P, Wong J, et al. Antiviral treatment for treatment-naive chronic hepatitis B: Systemic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. Systematic Reviews 2019; 8: 207-22.
17. Papatheodoridis GV, Sypsa V, Dalekos G, Yurdaydin C, and et al. Eight-year survival in chronic hepatitis B patients under long-term entecavir or tenofovir therapy is similar to the general population. J Hepatol 2018; 68: 1129-1136.
18. Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of HCC in patients with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B: A Korean nationwide study. JAMA Oncol 2019; 5: 30-36.
19. Yip T C-F, Wong V W-S, Chan H L-Y, et al. Tenofovir is associated with lower risk of HCC than entecavir in patients with chronic HBV infection in China. Gastroenterology 2020; 158: 215-225.
20. Kim SU, Seo YS, Kim MN, and et al. A multienter study of entecavir vs tenofovir on prognosis of treatment-naive chronic hepatitis B in South Korea. J Hepatol 2019; 71: 456-464.
21. Papatheodoridis GV, Delakos GN, İdilman R,et al. Similar risk of HCC during long-term entecavir or tenofovir therapy in Caucasian patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2020; 16: S0168.
22. Gordon SC, Zhou Y, Li J, et al. Effect of treatment of hepatitis B patients with tenofovir disoproxil or entecavir on risk of hepatocellular cancer death in a U.S. cohort. J Hepatol 2019; 70: e147.
23. Wong G L-H, Lampertico P. Residula risk of HCC during long-term oral nucleos(t)ide anaogues (NUCs) in patients with CHB-Is one NUC better than th other? J Hepatol 2019; 71: 453-55.
24. Liu HL, Hayden JC, Ryan PM, et al. Tenofovir treatment has lower risk of HCC than entecavir treatment in patients with chronic hepatitis B: A systematic review and meta-analysis. Liver Cancer 2020; 9: 468-476.
25. Choi W-M, Choi J and Lim Y-S. Effects of tenofovir vs entecavir on risk of HCC in patients with chronic HBV infection: A systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2020; in press…
26. Zuo SR, Zuo XC, Wang CJ, et al. A meta-analysis comparing the efficacy of entecavir ve tenofovir for the treatment of chronic hepatitis B infection. J Clin Pharmacol 2015; 55: 288-97.
27. Marcellin P, Heathcote EJ, Berg T, et al. Effect of tenofovir disoproxil fumarate on renal function in CHB patients in three global randomized trial. J Hepatol 2011; 54(suppl 1): 361-368.
28. Chang TT, Gish RG, Man R, et al. A comparisonof entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Eng J Med 2006; 354: 1001-1010.
29. Macellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. Tenofovir disoproxil fumarate and adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Eng J Med 2008; 359: 2422-2455.
30. Pan CQ, Chan S, Trinh H, et al. Similar efficacy and safety of tenofovir in Asian and non-Asians with chronic hepatitis B. World j Gastroenterol 2015; 21: 5524-5531.
31. Liaw YF, Sheen IS, Lee CM, et al. Tenofovir disoproxil fumarate (TDF), emtricitabine/TDV and entecavir in patients with decompensated chronic hepatitis B liver disease. Hepatologb2011, 53: 62-72.
32. Wong G L-H, Seto W-K, Wong V W-S, et al. Review article: Long-term safety of oral anti-viraal treatment for chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther 2018; 47: 730-737.
33. Gupta SK. Tenofovir-associated Fanconi syndrome: Review of the FDA adverse event reporting system. AIDS Patient Care STDS 2008; 22: 99-103.
34. Martin M, Vanichseni S, Suntharasami P, et al. Renal function of participants in the Bangkok tenofovir study-Thailand, 2005-2012. Clin Infect Dis 2014; 59: 716-24.
35. Fernandez-Fernandez B, Montoya-Ferrer A, Sanz AB, et al. Tenofovir nephrotoxicity: 2011 update. AIDS Res Treat 2011; Article ID 354908, 11 pages.
36. Perazella MA. Tenofovir-induced kidney disease: an acquired renal tubular mitochondriopathy. Kidney Iternational 2010; 78: 1060-1063.
37. Casado JL. Renal and bone toxicity with the use of tenofovir: Understanding at the end. AIDS Rev 2016; 18: 59-68.
38. Soto K, Campus P, Manso R, et al. Severe acute kidney injury and double tubulopathy due to dual toxicity caused by combination antiretroviral therapy. Kidney Int Rep 2019; 4: 494-99.
39. Mateo L, Holgado S, Marinoso ML, et al. Hypophosphatemic osteomalacia induced by tenofovir in HIV-infected patients. Clin Rheumatol 2016; 35: 1271-1279.
40. Gibson AK, Shah BM, Nambiar PH and Schafer JJ. Tenofovir Alafenamide Ann Pharmacother 2016; 50: 942-52.
41. Ray AS, Fordyce MW, Hitchcock MJM. Tenofovir Alafenamide: A novel prodrug of tenofovir for he treatment of HIV. 2016; 125: 63-70.
42. Ogawa E, Furusyo N, Nguyen MH. Tenofovir alafenamide in the treatment of chronic hepatitis B: design, development and place in therapy. Drug Design Development and Therapy 2017; 11: 3197-3204.
43. Tenofovir Alafenamide; Highlights of prescribing information. 28 Feb 2019.
44. Agarwal K, Fung SK, Nguyen TT, et al. Twenty-eight day safety, antiviral activity and phrmacokinetics of tenofovir alafenamide for treatment of chronic HBV infection. J hepatol 2015; 62: 533-40.
45. Chan HL, Fung S, Seto WK, Chuang WL, Chen CY, Kim HJ, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, noninferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016;1:185-195.
46. Agrawal K, Brunetto M, Seto WK, et al. 96 weeks treatment of tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for HBV infection. J Hepatol 2018; 68: 672-81.
47. Buti M, Gane E, Seto WK, Chan HL, Chuang WL, Stepanova T, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016;1:196-206.
48. S. Food and Drug Administration approves Gilead’s Vemlidy (tenofovir alafenamide) fort he treatment of chronic HBV infection. November 10, 2016.
49. Agarwal K, Fung S, Seto WK, Lim Y, Gane E, Janssen H, et al. A phase 3 study comparing tenofovir alafenamide (TAF) to tenofovir disoproxil fumarate (TDF) in patients with HBeAg-positive, chronic hepatitis B: efficacy and safety results at week 96. J Hepatol 2017;66(Suppl 1):S478.
50. Seto W-K, Asahina Y, Brown TT, et al. Improved bone safety of tenofovir alafenamide compared to tenofovir disoproxil fumarate over 2 years in patients with chronic HBV infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2018, Article in Press…
51. Byrne R, Carey I and agarwal K. Tenofovir alafenamide in the treatment of chronic hepatitis B virüs infection: rationale and clinical trial evidence. Ther Adv Gastroenterol 2018; 11:1-12.
52. Arribas JR, Thompson M, Sax PE, Haas B, McDonald C, Wohl DA, et al. Brief Report: Randomized, Double-Blind Comparison of Tenofovir Alafenamide (TAF) vs Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF), Each Coformulated With Elvitegravir, Cobicistat, and Emtricitabine (E/C/F) for Initial HIV-1 Treatment: Week 144 Results. J Acquir Immune Defic Syndr 2017;75:211-218.
53. Raffi F, Orkin C, Clarke A, Slama L, Gallant J, Daar E, et al. Brief Report: Long-term (96-week) Efficacy and Safety After Switching from Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) to Tenofovir Alafenamide (TAF) in HIV-infected, Virologically Suppressed Adults. J Acquir Immune Defic Syndr 2017;75:226-231.
54. Gupta SK, Post FA, Arribas JR, et al. Renal safety of tenofovir alafenamide vs tenofovir disoproxil fumarate: A pooled analysis of 26 clinical trials. AIDS 2019; 33: 1455-65.
55. Gane EJ, George B, Ray-Chaudhuri D, et al. Safety and efficacy at 1 year in post-liver transplant patients with chronic kidney disease receiving tenofoir alafenamide for HBV prophylaxis. AASLD Meeting 2018, November 9-13, San Francisco.
56. Perumpail R, Khemichian S, Lakhoo K, et al. Tenofovir alafenamide for HBV prophylaxis post-liver transplantation is associated with improved renal function: An interim analysis of a multicenter real-world experience. J epatol 2019; 70: e1-e44.
57. Saab S, Song D, Challita Y, et al. Long-term outcome with oral therapy in liver transplant recipients with hepatitiss B. Clin Transpl 2019; 12: e13740.
58. Charlton MR, Alam A, Shukla A, et al. An expert review on the use of tenofovir alafenamide for the treatment of chronic HBV infection in Asia. J Gastroenterol https://doi.org./10.1007/s00535-020-01698-4.

 

Sağlık kontrolü (check-up) sırasında genellikle hepatit B testleri bakılır, hepatit C ihmal edilir. Lütfen doktorunuzdan; hepatit B testleri yanı sıra hepatit C testi yaptırmasını isteyin.   -HBsAg, anti-HBs ve hepatit C taraması için anti-HCV… UNUTMA !

PDF formatında oku

PDF formatında oku

COVID-19 PANDEMİSİ ve KARACİĞER HASTALIKLARI  (AASLD Expert Panel Consensus Statement)

“COVID-19 Pandemisi  Sürecinde Hepatoloji ve Karaciğer Nakli Hekimleri İçin En Etkili Klinik Pratik Öneriler” 
AASLD 9 Kasım 2020

Genel Bakış

COVID-19 (“Coronavirus Disease-2019”) SARS-CoV-2 (“Severe Acute Respiratory Syndrom, Coronavirus-2”) virüsüne bağlı sağlığımızı ve yaşamın her alanını etkileyen bir pandemi olarak devam ediyor.  Kronik karaciğer hastaları, özellikle siroz aşamasına gelmiş olanlarda COVID-19 hastalığına bağlı ölüm oranı artmış olsa da, otoimmun hepatitler, karaciğer kanseri veya karaciğer nakli hastaları gibi özel gruplarda net bir olumsuz etki söz konusu değildir. Bu yazının amacı bilgilerimizin giderek arttığı COVID-19 hastalığı hakkında en son bilinenler ışığında hepatologlar, karaciğer nakli hekimleri ve onların hastalarına en son bilgileri ve deneyimleri ulaştırmaktır.

SARS-CoV-2 virüsünün Karaciğere Etkileri ve COVID-19 Hastalarında Yüksek Karaciğer Biyokimyasal Testlerinin Değerlendirilmesi,

• Virus tarafından kodlanan RdRp (“RNA dependent RNA polimerase”) tarafından replikasyonu sağlanan tek-pozitif sarmallı bir RNA virüsü olan SARS-CoV-2 hedef hücreler üzerindeki ACE2 (“angiotensine converting enzyme 2”) fonksiyonel reseptörlerine bağlanarak hücreye girer. ACE2 reseptörleri akciğerler, üst solunum yolları ve diğer bazı organlar yanısıra karaciğer, safra yolları ve barsaklarımızda mevcuttur ve bu yapılar hastalığın olası hedefleridir (1-3).
  -Karaciğer patolojisi incelenen vakaların hepatosit sitoplazmalarında viral infek-siyonların tipik histolojik özelliklerine sahip coronavirus partiküllleri  saptanmıştır (4).
• Hastaneye yatırılan COVID-19 hastalarında karaciğer testleri yüksekliği sıklığı %13-%83 gibi geniş bir aralıktadır (5-14).
  -Hafif derecede, normalin 1-2 kat artı artmış ALT, AST düzeyleri ile birlikte sıklıkla normal veya hafif derecede artmış bir total bilirubin düzeyi en sık saptanan laboratuvar bulgulardır (11-13,15). Karaciğer hasarı ciddi seyirli COVID-19 hastalarında daha sık görülür (10,12,16). Nadir olarak akut hepatit vakaları rapor edilmiştir (6,11,12,17). Önemli derecede karaciğer testleri yüksekliği (ALT, AST >5xNÜS “Normalin Üst Sınırı”); ileri yaş, erkek cinsiyet, artmış vücut kitle indeksi (fazla kilo, obezite), diabetes mellitus, ilaçlar (lopinavir/ritonavir, hidroksiklorokin/klorokin, remdesivir, tocolizumab vb.) ve inflamatuvar markerlar (artmış IL-6 vb) ile ilişkilidir (12, 14).
  Hafif seyirli COVID-19 hastalarında görülen karaciğer hasarında (sıklıkla ALT ve AST <2xNÜS, bilirubinler normal) genel destekleyici önlemler ve uygulanan COVID-19 tedavisi dışında bir şey gerekmez (10).
• Hastaneye yatışta albümin düzeyi düşüklüğü ciddi/ağır COVID-19 hastalığı belirtisidir (9,12,18-20).
• Ağır seyirli ve yüksek mortalite riski olan hastalarda AST genellikle ALT’den daha yüksektir. Bunun sebeb, ciddi karaciğer tutulumu ve/veya karaciğer dışı hasarlardır (8,12,13,16).
• COVID-19 hastası çocuklarda ciddi karaciğer hasarı nadirdir. Hafif hasarlarda ALT ve AST <2xNÜS bulunur (21,22). COVID-19 çocuklarda Kawasaki hastalığına benzer, örtüşen belirti ve bulgularla karakterli multisistemik inflamatuvar sendroma sebep olabilir (MIS-C: “Multisyestemic Inflammatory Syndrome-Children”)
• Karaciğer histolojisi hakkındaki veriler kısıtlıdır. Bulgular hafif-orta derecede mikroveziküler steatoz, hafif derecede lobuler iltihap ve fokal nekrozla karekterli akut hepatit ve/veya mikst lobüler ve portal iltihabi aktivite ile karakterlidir (24-26). Bir Amerikan otopsi serisinde yukardaki bulgulara ek olarak, biyopsi örneklerinin %55’inde SARS-CoV-2 viral RNA PCR testi pozitif saptanmıştır (26).
• Karaciğer testleri yüksekliği virüs-ilişkili sitopatik hasar ve/veya inflamatuvar yanıt ve sitokin salınması sendromuna bağlı immun aracılı hasar şeklinde gelişebilir (7,27).
• COVID-19 hastalığı tedavisindeki ilaçlar hepatotoksik olabilirler. Ancak nadiren tedavi kesilmesi gerekecek düzeyde toksisite söz konusudur (10). Hepatotoksisite açısından Remdesivir ve Tocolizumab ilk akla gelecek ilaçlardır (28-31).
• Primer Biliyer Kolanjit (PBK) ve Primer Sklerozan Kolanjit (PSK) gibi kronik kolestatik hastalığı olanlarda COVID-19’un kolestaza ve hastalıkların seyrine etkileri bilinmemektedir (10).
• Alfa-1 Antitripisin eksikliğine bağlı kronik akciğer (ve karaciğer) hastalığı olanlarda COVID-19 hastalığı daha ağır ve ciddi seyirli olabilir.
• COVID-19 hastalarında tromboembolik olaylara eğilimi artmıştır ve hastanede yatanlarda uygulanan antikoagülan tedavi prognozu olumlu etkileyebilir (32,33). Bu tromboembolik komplikasyonlar kronik karaciğer hastalığı olanlarda prognozu ağırlaştıracak olumsuz bir etmendir, bu konuda dikkatli olunmalıdır.
• NAFLD (“Nonalcoholic Fatty Liver Disease”) ile birlikte olan metabolik risk faktörlerinden (obezite, diabetes mellitus, hipertansiyon vb) dolayı COVID-19 hastalığı daha ağır seyirli ve yüksek mortalite ile birliktedir (34,35).
• Çoğu kez karaciğer testleri yüksekliğinin; bizzat SARS-CoV-2 infeksiyonundan dolayı mı, yoksa COVID 19 hastalığında gelişen miyozit (özellikle AST>ALT ve CK ve LDH yüksek ise), sitokin salınımı sendromu, iskemi/ hipot-ansiyon veya ilaca bağlı karaciğer hasarından mı olduğunu ayırd etmek zordur (10,24). Algoritmik bir yaklaşım Şekil-1’de verilmiştir.

TAVSİYELER (RECOMMENDATIONS)

• COVID-19 hastasında karaciğer testleri yüksek ise başta viral hepatitleri (A, B, C ve diğer), ilaca bağlı karaciğer hasarını ve anamneze göre altta yatan olası diğer sessiz seyirli kronik karaciğer hastalıklarını (kolestatik, metabolik, genetik vb) araştır, ekare et. Saptanan ek patolojileri uygun şekilde izle, tedavi et. Ayırıcı tanıda COVID 19 hastalığı ile ilgili patolojileri düşün ve değerlendir (14).
• Tedavi kararını değiştirecek veya çok önemli bir tanı(biliyer obstrüksiyon, akut kolanjit, hepatik/portal ven trombozu, tümör ön tanısı vb) koyacak nitelikte olmayan elektif radyolojik görüntüleme (US, MRI/MRCP, BT) ve girişimlerden kaçınılmalıdır.
• Karaciğer testleri yüksekliği hafif ise COVID-19 tedavisinde araştırma aşamasındaki veya indikasyon dışı (“off-label”) ilaçların kullanılmasına engel değildir. ALT ve AST >5xNÜS olduğu zaman bu konuda çok daha dikkatli davranılmaldır…
• Bütün COVID-19 hastalarında, özellikle de Remdesivir ve/veya Tocolizumab kullanılan- larda mutlaka karaciğer fonksiyonları yakından izlenmelidir.
• Otoimmun hepatitli hastalar veya karaciğer nakilli olanlarda aktif COVID-19 varlığında karaciğer testleri yükselmesi halinde; karaciğer biyopsisi ile tanı teyid edilemeden hastalık alevlenmesi veya akut selüler rejeksiyon tanısı konulmamalıdır.
• Çocuklarda COVID-19 ve karaciğer testleri yüksekliği nadirdir. Olması durumunda mutlaka altta yatan karaciğer hastalığı veya koinfeksiyonlar araştırılmalıdır(21).
• Hastaların takip ve tedavisinde klinik çalışma protokolündeki ve/veya FDA tarafından belirlenmiş biyokimyasal izleme ve araştırma ilaçlarının kesilmesi kurallarına uyulmalıdır.

SARS-CoV-2 İnfeksiyonu Tanısı

• Inflamatuvar belirteçler olarak D-Dimer, CRP (“C-Reactive Protein”), CK (“Creatine Phosphokinase”) ve ferritin sıklkla ve belirgin şekilde yüksektir. Toraks BT’de COVID-19 pnömonisi için tipik olan buzlu cam (“ground-glass”) görünümlü pnömonik infiltrasyonlar tanı koyurucudur (36). “American College of Radiology” toraks BT’yi ilk başvurulacak inceleme değil, pnömoni ön tanısı alan hastalarda konfirmasyon yöntemi olarak kullanmayı önermektedir (37-39).
• RT-PCR (“Real-Time quantitative Polymerase Chain Reaction”) testinin verimi için uygun yerden (nazofaringial, orofaringeal sürüntü ve nadiren alt solunum yolları gibi), usulüne göre örnek alınması ve örnekte yeterince virüs olması gerekir (Tablo-1). Nazofaringial örnek (%63), orofaringiale (%32) göre daha duyarlıdır. En yüksek sonuç (%93) bronkoalveoler lavaj ile alınır, ancak virusun dışarı yayılma riski daha yüksek olduğundan nadiren başvurulur (40-41).
• 15 Ağustos 2020’de FDA “Rapid Saliva-Based SARS-CoV-2 Test” için onay verdi. Duyarlılığı %70-80 aralığında olup nazofaringial sürüntü ile yakındır (42). Kalitatif izotermal, non-PCR nükleik asid amplifikasyon testi nazofaringial veya nazal sürüntü ile çok daha hızlı (<15 dakika) sonuç verebilir, ancak yüksek oranda yalancı pozitiflik riski söz konusudur (43).
• Birden fazla yerden alınan örneklerle ve/veya belirli aralıklarla tekrarlanan testlerle duyarlılık artar, yalancı negatiflik oranı azalır (Tablo-1) (40).
• Serolojik testler (antikor veya antijen için) SARS-CoV-2 tanısında noninvazif, süratli ve güvenilir sonuçlar sağlayabilir (44-47).

TAVSİYELER (RECOMMENDATIONS)

• COVID-19 düşünülen her hastada nasofaringial ve/veya orofaringial sürüntü veya tükrük örneğinde RT-PCR testi (veya varsa PCR dışı yöntemlerle) ile SARS-CoV-2 taraması yapılmalıdır. Gerekirse birden fazla ve tekrar testlerle viral tanı konulmaya çalışılmalıdır. “Point-of-care” orofaringial sürüntü testi tarama için kullanılabilir.
• COVID-19 olma ihtimali yüksek, ancak tüm yapılan testlerin negatif olması halinde BAL ile alınan örnekte RT-PCR testi entübe yoğun bakım hastalarında uygulanır.
• Toraks BT tarama ve COVID-19 testi olarak kullanılmamalıdır. Virolojik testlerin yerine konamaz. Yeterince spesifik değildir (39, 48).
• SARS-CoV-2 antikor testleri COVID-19 hastalığı tanısı için kullanılmamalıdır.
• Antikor testleri sağlık personelini görevlendirme kararı ve koruyucu ekipman kullanımı kurallarını gevşetmek için kullanılamaz.

Stabil Kompanse Kronik Karaciğer ve/veya Hepatoselüler Karsinoma Hastaları:

• Asemptomatik erişkinler ve çocuklar hasta olmasalar bile SARS-CoV-2 virüsünün yayılmasında önemli rol oynarlar (21,49). CDC’nin erken verilerine göre 122.653 COVID-19 vakasının, 7.162’sinde (%5.8) altta yatan bir hastalık vardır ve bunların 1/3’ünde (%37.6) bu ek hastalık olumsuz prognoz ve yüksek mortaliteden sorumludur (50). Bu popülasyonda sadece 41 hastada (%0.6) altta yatan kronik karaciğer hastalığı vardır, sadece 7 hasta yoğun bakım ünitesindedir (50). ABD’de en azından NAFLD sıklığı gözönüne alınırsa bu seride verilen rakamların beklenenden az olduğu (“underestimated”) kabul edilmelidir.
• İngiltere’de 17 milyon hastanın kayıtlarında (>100.000 kronik karaciğer hastalığı vakası içeriyor), COVID-19’lularda saptanan kronik karaciğer hastalığı hastanedeki ölümlerde anlamlı bir risk faktörü (HR: “Hazard Ratio” 61, 95%CI 1.33-1.95) olarak belirlenmiştir (51).
• Amerika Birleşik Devletlerinden (ABD) 2780 COVID-19 hastası içeren bir çalışmada kronik
• Karaciğer hastalığı varlığı anlamlı derecede yüksek bir mortalite (RR: “Relative Risk”2, 95%CI 1.9-4.0) ile birliktedir (52). Sirozlu hastalarda bu risk 2 katı daha yüksektir (RR 4.6, 95% CI 2.6-8.3). Altta yatan kronik karaciğer hastalığı olanlarda en sık rastlanan patoloji karaciğer yağlanması ve NASH (“NonAlcoholic StetaoHepatitis”) olup, fazla kilo-obezite, diabetes mellitus ve hipertansiyon gibi metabolik faktörlerden bağımsız bir risk faktörüdür (52).
• Bazı çalışmalara göre COVID-19 hastalarında saptanan NAFLD ve olumsuz prognoz arasındaki ilişki diğer komorbiditelere (metabolik snedrom, kronik inflamasyon, fibrozis ve bunların kombinasyonu gibi) bağlıdır (53).
• Diğer taraftan teorik olarak hepatit C ve hepatit B tedavisinde kullanılan oral antiviral (OAV) ilaçların (velpatasvir, ledipasvir, tenofovir vb.) SARS-CoV-2 virusuna etkili olabileceği düşünülse de, bu konuda yorum yapacak kadar yeterince veri yoktur (54).
• İleri fibrozis ve siroz aşamasında olmayan stabil kronik viral hepatit (HBV, HCV) ve kronik kolestatik karaciğer hastalarında (PBK ve PSK) SARS-CoV-2 viral infeksiyonu açısından artmış bir duyarlılık, risk söz konusu değildir (10).
• Hepatoselüler karsinoma (HSK) hastalarında maligniteden veya uygulanan tedavilerden dolayı ciddi COVID-19 hastalığı riskinin artıp artmadığı bilinmemektedir. Karaciğer dışı kanserli hastalarda COVID-19 hastalığı seyrinin kötüleştiği bildirilmiştir (55). Üstelik kemoterapinin bu durumu daha da olumsuz etkilemesi söz konusudur.
• HSK için görece yavaş ve uzun “doubling time” (tümör çapının 2 katına çıkması için geçen zaman-ortalama 6 ay) bu hastalarda radyolojik takibin bir süre geciktirilmesini olanaklı kılabilir (56).

TAVSİYELER (RECOMMENDATIONS)

• Toplumda COVID-19’un yaygın olduğu dönemlerde poliklinik vizitleri kısıtlanabilir. Sadece mutlaka görülmesi gereken hastalar ve COVID-19 vakaları kabul edilir. Gerekli hallerde lokal kılavuzlara göre hareket edilmelidir.
• Hepatoloji polikliniklerinde klinik olarak önemli sorunu olan, ciddi ve görece acil hastalara (sarılığı olan veya belirgin artış gözlenenler, kolanjit atağı olanlar, ALT ve/veya AST >500 U/L olanlar, yeni hepatik dekompansasyon, seçilmiş kanser hastaları ve karaciğer nakli aday ve hastalarını sorunları gibi) öncelik sağlanmalıdır. Koruyucu önlemler ve kıyafetler eksiksiz uygulanmalıdır.
• Polikliniklerde randevular hastalar birikmeyecek şekilde uzun aralarla verilmeli, refakatçi zorunlu ise bir kişi olmalı, hastalara zamanında bakılmalıdır. Hastalar, refakatçi, doktor ve diğer sağlık personeli maske, mesafe ve diğer kurallara uymalıdır.
• Mümkün olduğu kadar durumu stabil hastalarla elektronik ortamda (teletıp) veya telefonla görüşülmelidir.
• Hastalarla bir gün önceden televizit yapılmalı, hastaneye geldiklerinde ateşi ölçülmeli, son 2 haftaya ait anamnez alınarak hastada veya çevresinde COVID-19 hastalığı sorgulanmalı (ateş, öksürük, boğaz ağrısı, ses kısıklığı, nefes darlığı, ishal, miyaljiler, tat ve/veya koku alma duyusu kaybı, COVID-19 hastası ile temas, yurtiçi veya yurtdışı seyahat hikayesi vb) ve kuşkulu anamnezi veya ateşi olanlar ilgili bölüme COVID-19 araştırması için gönderilmelidir (15,57). Kuşkulu kontaminasyon hallerinde poliklinikler ve endoskopi ünitelerinde dezenfeksiyon uygulanmaldır.
• Kronik B hepatiti ve C hepatiti için OAV ilaç alanların tedavisine devam edilir, COVID-19 olmayan yeni tedavi başlanacak kronik viral hepatit hastalarına OAV ilaçlar başlanabilir.
• COVID-19 hastasında gerekli görülürse OAV ilaç ile hepatit B tedavisi başlanabilir (kontraindike değildir), eğer klinik olarak hepatit B akut alevlenmesi varsa veya immunosüpresif tedavi başlanacaksa OAV ilaç başlanma gereği daha kuvvetlidir.
• Kompanse kronik C hepatitli COVID-19 hastasında hepatit C tedavisi hemen başlanmamalı, tercihan COVID-19’dan iyileşme olana kadar beklenmelidir.
• Tedavi altında olan veya olmayan HSK hastalarında, HSK riski için izlenen siroz veya kronik hepatitlilerin izleme protokolüne göre radyolojik tetkikler 2 ay ötelenebilir. COVID-19 olan hastalarda infeksiyon yok olana kadar HSK tarama tetkikleri yapılmaz. HSK veya diğer karaciğer tümörleri olan hastalarla sanal vizitler yapılarak bilgi verilmelidir.
• Karaciğer kanseri tedavisi veya cerrahi rezeksiyon mümkünse ertelenmemeli, zorunlu haller dışında gecikme olmamalıdır.

Dekompanse Sirozlu Hastalar, Karaciğer Transplantasyonu Değerlendirmeleri ve Karaciğer Nakli Bekleme Listesindeki Hastalar

• Karaciğer hastalığı ilerledikçe COVID-19 hastalığına bağlı ölüm riski artar (20,51). İki uluslararası ortak çalışmada (“COVID-Hep” ve “Secure-Cirrhosis”) yer alan kronik karaciğer hastalığı ve COVID-19 hastası olan ardışık 152 hastanın analizinde oldukça yüksek bir mortalite (%39.8) rapor edilmiştir (58). -Bu sirozlu ve COVID 19 olan hastalardaki ölümlerin sebebi; %12.2’sinde karaciğer hastalığı, %78.7’sinde akciğer patolojileri ve %4.3’ünde ise kardiyak nedenlerdir.          -Karaciğere bağlı ölümlerde mortalite ile karaciğer hastalığının ağırlığı (Child-Turcotte-Pugh skoru: CTP) arasında çok belirgin bir ilişki vardır. Bun göre ölüm oranları; sirotik olmayan hastalarda %12.2, CTP A’da %23.9, CTP B’de %43.4 ve CTP C hastalarda %63’tür.
  -COVID-19 hastalığı sonrası hepatik dekompasasyon (Kronikte Akut Karaciğer Yetersizliği gibi değerlendirilebilir, YÇ) gelişen grup %63.2 ile (dekompanse olmayanlarda %26.2) en yüksek mortalite oranına sahiptir. Üstelik yeni hepatik dekompansasyon gelişenlerin %23.4’ünde herhangi bir solunum sistemi semptomu saptanmamıştır. 

• Sirozlu ve COVID-19 hastası olan 50 kişilik İtalyan çalışmasında hastaların %96’sı hastaneye yatırılmış ve bunların %35’i ölmüştür (20).
  -Bu seride en yüksek ölüm sebebi %71 ile solunum yetersizliği iken, kalan %29’da hipoksemik solunum yetersizliği ile beraber son dönem karaciğer hastalığı tanısı konulmuştur.     -COVID-19 seyrinde hastaların yarıya yakınında (%46) karaciğer fonksiyonlarında kötüleşme-dekompansasyon tesbit edilmiştir. Başlangıçta hastaların %12’si asemptomatik olup taramada COVID-19 testi pozitif bulanarak tanı konulmuştur.
  -Sirozlu ve siroz olmayan COVID-19 hastalarının mukayesesinde; sırasıyla sirozlu hastalarda 30 günlük mortalite daha yüksek (%34 vs %18) ve ortalama ölüm yaşı daha düşük (70 vs 80 yıl) bulunmuştur.
  -Sirozlu ve bakteriyel infeksiyona bağlı akut dekompansasyonlu eski hasta grubu ile COVID-19’lu sirozlu ve dekompanse grup karşılaştırıldığı zaman; COID-19’lu grupta yaş daha ileri, MELD ve CTP skorları daha düşük ve mortalite oranı ise belirgin şekilde (%34 vs %17) yüksektir (20).

• Çok merkezli ve 37 siroz+COVID-19, 108 sadece COVID-19 ve 127 sadece sirozlu hastanın değerlendirildiği çalışmaya göre; Siroz+COVID-19’lu grupta ölüm oranı sadece COVID-19 olan gruptan anlamlı derecede yüksek (%30 vs %13, p=0.03), sadece sirozu olan grupla ise daha yakın oranlarda (%30 vs %20, p=0.16) bulunmuştur (59).
  -Siroz+COVID-19 grubu ile COVID-19 grubu arasında solunum semptomları, toraks BT bulguları, yoğun bakıma alınma ve ventilatöre bağlanma oranları açısından anlamlı bir fark yoktur.
  -Sadece sirozlu hastalarda ön planda siroz bağlı komplikasoynlar yaşanırken, siroz+COVID-19’lularda daha az oranda hepatik ve gastrointestinal semptomlar gözlenmiştir.
   -“Charlson Comorbidity Index” mortalitenin tek anlamlı ve önemli prediktörüdür.

• COVID-19 pandemisi sırasında hastaların karaciğer nakli için değerlendirilmesi, karaciğer nakline hazırlama, bekleme listesindeki hastaların durumu gibi çok önemli problemler yaşanmaktadır. Transplantasyon merkezleri COVID-19 pandemisinden çok etkilenmiş olup dinamik bir şeklide durum değerlendirmesi yapıp gerekli kararları almak zorundadır (60). Karaciğer nakli adayları ve COVID-19 hastası olup virüs negatif hale gelen MELD skoru yüksek, dekompanse olmuş ve tümör progresyonu görülen hastalarda nakil için gerekli öncelik ve risk belirlemesi yapılmalıdır.

TAVSİYELER (RECOMMENDATIONS)

• Bir an önce karaciğer transplantasyonu listesine alınması gerekli olan HSK tanısı almış hastalar ve/veya MELD skoru yüksek-ileriemiş karaciğer hastalığı olanlara öncelik tanınmalıdır. Durumu stabil hastalarla teletıp ile sanal vizit yapılabilir.
• Bekleme listesindeki hastaların MELD skoru ve COVID-19 hastalığı riski göz önüne alınarak izlenmesi ve değerlendirilmesi önerilir.
• Transplant listesindeki adaylarla telefon ve diğer elektronik araçlarla görüşülmesi, bilgilendirilmesi, sorularına cevap verilmesi… İnternet temelli eğitim programları yararlı olacaktır.
• Laboratuvar testler ve görüntüleme talepleri rutin değil, klinik olarak gerekli ise yapılmalıdır.
• Klinik vizitleri arası uzatıldı ise ilaç reçeteleri ona göre yazılmalıdır.
• Hastaların COVID-19 pandemisi süresince mümkünse seyahat etmemeleri, en azından kısıtlamaları gerekir. Seyahat kısıtlamaları riskli bölgeler ile ilgili bilgi ve tavsiyeleri kullanarak bilinçli olarak uygulanmalıdır.
• COVID-19 hastalığı olanlar transplant bekleme listesine alınırken acele edilmemeli, dikkatli davranılmalıdır.
• Yeni ortaya çıkan hepatik dekompan-sasyonlu hastalarda SARS-CoV-2 RT-PCR testi yapılmalıdır.

Karaciğer Transplantasyonu, Kaynakların Kullanımı ve Etik Endişeler

• Kaynakların kullanımı ve etik kuralların uygulanması konusunda merkezler kendi imkanları ve uymaları gereken ilkeler temelinde lokal politikalar geliştiri ve tatbik eder.
• COVID-19 pandemisinin başlangıcında karaciğer transplatasyonlarında, özellikle canlı vericili nakil sayısında belirgin bir azalma olmasına rağmen, son veriler tekrar 2019 yılı seviyelerine çıkacak derecede arttığını göstermektedir…
• Kadaverik karaciğer nakli programlarında bütün potansiyel donörlerde SARS-CoV-2 PCR testi (nasofariingial sürüntü veya BAL örneklerinde veya her ikisinde birden) yapılmalıdır. Pozitif testi olanlar donör olarak kullanılamazlar.
• Söz konusu testlerle yalancı negatiflik sıktır. Bu sebeple alıcı ve olası vericinin klinik, laboratuvar (CRP, D-dimer, Ferritin, IL-6 düzeyleri dahil) ve görüntüleme (Toraks BT ile akciğerlerin incelenmesi) ek bilgiler sağlar.
• SARS-CoV-2 pozitif alıcılarda karaciğer nakli için PCR test sonucu negatif olduktan sonra 14 gün daha geçene kadar beklenmelidir.   Acil olarak karaciğer nakli yapılan SARS-CoV-2 pozitif alıcılarda postoperatif morbidite ve mortalite oranları önemli derecede yüksektir.

TAVSİYELER (RECOMMENDATIONS)

• Her kurum genel ilkeler ve sağlık otoritelerinin koyduğu kurallarla çelişmeyecek şekilde kendi politikasını belirlemelidir. ABD için “CMS Tier 3b” ile (“Centers for Medicare and Medicaid Services Released Guidance”) sağlık hizmeti sunan kurumlar ve kişilerden elektif ameliyatların ve diş hekimliği uygulama-larının ertelenmesi talep edilmiştir (Türkiye’de de benzer uygulamalar söz konusudur.YÇ). Ayrıca sahip olunan olanaklar ve gerekli ekipmanların sağlanması gibi konular uygulamada esneklik ya da daha fazla kısıtlama sebebi olabilir.
• Transplant merkezleri söz konusu kurallar ve kısıtlamalar çerçevesinde sınırlı bir hareket alanına sahip olsalar da karaciğer nakli için “Do not pospone” ilkesini gözönünde bulundurmalıdır.
• Yoğun bakım doluluğu, aemliyathane durum, ventilatrler, hemodiyaliz ekipmanı, koruyucu ekipmanın eksiksiz olması, yeterli kan ürünlerinin bulunması (eritrosit süspansiyonu, plazma ve trombosit solüsyonu gibi) nakil ameliyatlaına devam etme kararında etkilidir.
• Lokal COVID-19 prevalasındaki değişiklikler söz konusu kararlarda etkili olmalıdır.
• Transplant bekleme listesindeki hastaların durumu COVID-19 pandemisinden dolayı oluşacak gecikmeler açısından kontrol edilmelidir.
• Potansiyel donörler COVID-19 açısından temas anamnezi, belirtiler, klinik ve laboratuvar bulgular ve SARS-CoV-2 PCR testi ve gerekirse toraks BT ile (daha önceki testleri kaale almayarak) değerlendirilmelidir (61). Aynı şekilde potansiyel alıcı da benzer işlemlerle COVID-19 taramasından gemelidir. Bu değerlendirmeler SARS-CoV-2 PCR testinin duyarlılığının görece düşük (%60) olduğu bilinerek yapılmalıdır
• Her zaman olduğu gibi ikinci bir (“backup”)transplant alıcısı ilgili merkezde veya yakın bir konumda hazır bekliyor olmalıdır.
• İdeal olarak, ya da tercihan SARS-CoV-2 pozitif alıcılarda transplantasyon ameliyatı COVID-19 semptomlarının kaybolması ve bir veya iki PCR testinin negatif olmasından sonra 14-21 gün gecikmeli olarak yapılmalıdır.
• SARS-CoV-2 pozitif bir alıcıda transplantasyon için genel öneriler dışında acil nakil indikasyonu, respiratuvar fonksiyonların durumu, personelin corona virusla temas riski gibi hususlar değerlendirilmelidir.
• Bu konlarda yönlendirici bir algoritma Şekil-2’de verilmiştir.

Karaciğer Transplantasyonu Olanlar ve İmmunsüpresif Tedavi Alan Diğer Hastalar

• Bugüne kadarki bilgilerimize göre akciğerlerde ve diğer organlardaki hasarın ve yetersizliğin ana mekanizmsı konağın virusa karşı immun yanıtıdır. İmmünosüpresyon bu konuda inflamatuvar yanıtı baskılayarak yardımcı olabilir (8,22,64).
• Kritik hasa konumundaki birçok COVID-19 hastasında kortikosteroid tedavi ile mortalitenin azaldığı gösterilmiştir (65,66).
• Diğer taraftan COVID19 pozitif transplant alıcılarında immunosüpresyon virüsün daha uzun süre çevreye yayılmasına sebep olabilir (61).
• İtalya’dan 10 vakalık bir otoimmun hepatitli (OH) COVİD-19 vaka serisinin sonuçları; COVID-19 hastalığının seyrinin değişme-diğini, immünosüpresyon söz konusu olmayanlarla benzer olduğunu göstermiştir (62).
  -Sirozlu 4 hastadan sadece biri dekompanse olmuş ve kaybedilmiştir.
  -Akut başlangıçlı OH olan 2 hastada görece yüksek doz kortikosteroid kullanılmıştır.
  -Genel olarak hastalanın durumuna göre steroid dozu 2 hastada artırılmış, 3 hastada azaltılmış ve bir hastada kesilmiştir.
  -Akut vakalar hariç biyokimyasal testler genellikle normal sınırlarda seyretmiştir.
  -Böyle durumlarda immünosüpresif tedavide erken (pre-emptive) azaltmalar faydadan çok zarar sağlar.
• NewYork şehrinde izlenen (hastanede yatan veya ayaktan) toplam 90 solid organ transplant alıcısının retrospektif analizi (19); 13 karaciğer transplant alıcısının 9’unda hafif/orta derecede, 4’ünde ağır COVID-19 hastalığı saptanmış, 1’i karaciğer re-jeksiyonu tedavisi gören toplam 3 hastada nozokomial infeksiyon tanısı konmuştur.
  -Hastaların çoğunda (%88’inde antimetab-olitler, %18’inde kalsinörin inhibitörleri ve %7’sinde steroidlerde doz azaltma veya kesme) immünosüpresif tedavi azaltılmıştır.
  -Yoğun bakıma alınan %34 hastanın, %35’inde mekanik ventilasyon gerekmiş ve %24’ü ölmüştür. Rapor edilmiş akut selüler rejeksiyon vakası yoktur.
• Anti Il-6 tedavisinin akut selüler rejeksiyon riskini artırdığı gösterilememiştir.
• İtalya’da COVID-19 hastası olan 6 uzun süreli karaciğer transplant alıcısının 3’ü pnömoni ve ARDS sonucu ölmüştür. Her 3 hasta da >65 yaş olup obezite, hipertansiyon ve diabete sahip idi. Diğer 3 daha yeni (<2 yıl) transplant alıcısı ise hafif COVID-19 hastası olup hastaneye yatmadan iyileşmişler.
• İspanya’da prospektif izlenen COVID-19 hastası 111 karaciğer nakli alıcısının verilerine göre; karaciğer alıcılarından benzer popülasyona göre 2 kat daha fazla COVID-19 hastalığı görülmüş, ancak daha düşük mortalite oranları saptanmıştır (67).
  -Özellikle >1000mg/gün Mycophenolate içerenı immünosüpresyon rejimleri ciddi seyirli COVID-19 hastalığı için bağımsız bir risk faktörü olarak belirlenmiştir (RR 3.94, 95%CI 1.59-9.74, p=0.03).
• İki uluslararası çalışmada (“COVID-Hep and Secure-Cirrhosis”)  COVID-19 hastası olan 151 karaciğer nakli alıcısının 124’ü(%82) hastaneye, 47’si (%31) yoğun bakıma aınmış ve 28’i (%19) vefat etmiştir. İnfeksiyonu en önemli mortalite nedenidir (68). “Propensity score-matched” popülasyon ile karşılaştırıldığında tek başına SARS-CoV-2 en önemli mortalite dendenidir. Çok değişkenli analizde ise yaş, kreatinin, karaciğer dışı kanserler ölüm riski açısından önemli etmenlerdir.                                               
• Avrupa Karaciğer Nakli Kayıtlarında saptanan COVID-19 hastası 103 karaciğer transplant alıcısından 68’i(%66) hastaneye, 15’i (%15) yoğun bakım ünitesine yatırılmış ve 20’si (%19) evde izlenmiştir (69). Mekanik ventilasyonda olan 9’hastanın 4’ü dahil hepsi 60 yaşın üzerinde toplam 16 hasta (%16) ölmüştür. 2 yıldan daha önce nakil olanlarda ölüm daha yüksektir.
• ABD’de 112 COVID-19 hastalığı olan karaciğer nakli alıcısını içeren çok merkezli COLD çalışmasında; hastaların 81’i(%72.3) hastaneye yatmış, 30’u (%26.8) yoğun bakıma alınmış ve toplam 25 hasta (%22.3) kaybedilmiştir(70) . Çok değişkenli analizde diabet ve akut karaciğer hasarı (ALT>5xNÜS) en anlamlı mortalite prediktörleridir. Kontrol grubu olarak nakil olmamış COVID-19 ve kronik karaciğer hastası olanlarla (375 hasta) ile karşılaştırıldığında karaciğer nakli alıcılarında risk daha fazla değildir.
• İmmunosüpresiflerin dozunun azaltılması ve kesilmesi otoimmun hepatit hastalarında akut alevlenmeye, transplant alıcılarında ise akut rejeksiyona sebep olabilir (62).
• “NIH COVID-19 Treatment Guidelines” COVID-19 hastası olmadan önce diğer indikasyoarla immunosüpresif tedavi başlanmış hastalarda (karaciğer hastaları dahil) bu tedavinin kesilmemesini, devam edilmesini önermektedir (71).

TAVSİYELER (RECCOMMENDATIONS)

• COVID-19 olmayan karaciğer nakilli kişiler; Almakta oldukları immunosüpresyon tedavisinde değişiklik yapmamalı, aynen devam etmelidirler.
  -SARS-CoV-2 infeksiyonundan korunmak için herkes için geçerli olan önlemler alınmalı, pandemi süresince seyahat etmekten kaçınmalı, mümkünse hastaneye gitmeyip teletıp veya diğer yollarla sorunlarını halletmelidirler (61) .
• COVID-19 olan karaciğer nakilli hastalar; Transplant alıcılarında infeksiyonların tedavisi ve süperinfeksiyonların önlenmesi genel prensiplerine göre immünosüp- resyonun düzeyi aşağı çekilmeli, öncelikle antimetabolitlerin (azathiprine veya mycophenolate) dozları azaltılmalı, lökopeni/lenfopeni gelişenlerde kesilmeleri düşünülmelidir.
• Renal fonksiyonlar yakından izlenerek kalsinörin inhinbitorleri ilaçların dozu ayarlanmalıdır.
• İmmünosüpresif tedavi COVID-19 hastalığının şiddeti ve graft rejeksiyonu riski gözönüne alınarak düzenlenmelidir. COVID-19 hastası olan karaciğer transplant alıcılarında nasıl davranılacağı Şekil-3’te verilmiştir.

• İmmunosüpresif tedavi alan ve COVID-19 olmayan otoimmun hepatitli hastalarda herhangi bir değişiklik gerekmez. Gelişmelere göre dinamik kararlar alınır.
• COVID-19 hastası olan otoimmun hepatitli hastalarda; İmmunosüpresyonlu hastalarda İnfeksiyonların tedavisi ve süperinfeksiyon-ların önlenmesi genel prensiplerine göre immünosüpresyonun düzeyi aşağı çekilmeli, öncelikle antimetabolitlerin (azathiprine veya mycophenolate) dozları azaltılmalı, lökopeni, lenfopeni gelişenlerde kesilmeleri düşünülmelidir. İmmünosüpresif tedavi COVID-19 hastalığının şiddeti ve hastanın durumuna göre düzenlenmelidir.
• Gerçekten immunosüpresif tedavi ihtiyacı olan hastalarda (otoimmun hepatit ve graft rejeksiyonu gibi) COVID-19 hastalığı olup olmamasına bakılmaksızın tedaviye başlanmalıdır.
• COVID-19 hastalığı olan karaciğer hastalarında (alkolik hepatit, toksik hepatit vb) kortikosteroidler ve diğer immüno-süpresifler olası yarar-zarar analizi yapılarak dikkatle başlanmalıdır.

Hastanede Yatan Hastalar

TAVSİYELER (RECOMMENDATIONS)

• Sağlık çalışanları yüksek risk altındadır. Hastalara ve diğer sağlık çalışanlarına SARS-CoV-2 virusu bulaş kaynağı olabilirler. İnfekte olanlar ilgili sağlık otoritesinin işe dönüş kararı ve izni olmadan çalışamazlar.
• Sağlık çalışanları arasında, sağlık çalışanları ile hasta ve hasta yakınları arasında temas minimum seviyed olmalıdır. Klinikler arası hasta transportu asgari düzeyde tutulmalıdır.
• COVID-19 hasta odaları hastaneden ayrılmış, izole bir blokta olmalıdır. Odalarda “online” ve telefonla görüşme imkanları bulunmalıdır.
• Az sayıda sağlık çalışanı hasta odalarına girmeli ve ziyaretçiler azami derecede kısıtlanmalıdır.
• Hasta bakımından sorumlu esas timin elemanları dışındakiler (öğrenci, gözlemci, araştırmacı, ilaç sanayii elemanları vb) ortamda bulunmamalıdır.
• İlgili birimler, kişiler, sağlık çalışanları, tıbbi departmanlar, hastalar ve yakınarı arasındaki iletişim “online” olarak sağlanır.
• Yoğun bakım ünitesi kapasitesi dinamik bir şekilde izlenmeli, gerekirse hasta nakli (“triage”) için çevredeki hastanelerle iletişim halinde olunmalıdır.
• Karaciğer nakli merkezleri akut karaciğer yetersizliği ve acil karaciğer nakli hastasını kabul edecek şekilde hazır buunmalıdır.
• Hastaneye gelen veya başka hastaneye gönderilen hastalara SARS-CoV-2 RT-PCR testi yapılmış olmalıdır. Rehabilitasyon programına alınacak veya eve gönderilecek hastalarda 14 gün süre ile karantina
• Daha önceden bilinen solunum yolları hasta-lığı olanlarda oksijen ve solunum desteği kararı daha düşük eşik değerlerde alınır.
• Stabil/kompanse veya hafif dekompanse kronik karaciğer hastalarında meydana gelen ve başka sebeple izah edilemeyen dekom-pansasyon veya genel durum bozukluğu halinde akla mutlaka COVID-19 gelmelidir.

COVID-19 Hastalarında Medikal Tedavi ve Potansiyel İlaç Toksisitesi ve Etkileşimi

Remdesivir                                                                                                                               

• COVID-19 tedavisi için FDA tarafından onaylanmış tek ilaçtır. Remdesivir, in vitro ortamda SARS-CoV2 ile infekte insan hücre kümelerinde antiviral etkisi gösterilmiş bir nükleotid analogudur (73).
• FDA 22 Ekim 2020’de remdesivirin hastaneye yatırlması gereken erişkin hastalarda ve 12 yaşından büyük ve > 40kg olan pediatrik hastalarda kullanılmasına onay vermiştir. EUA (”Emergency Use Authorization”) olarak alınan bu karar dikkatlice seçilmiş <12 yaş ve <40kg olan hastaneye yatırılmış pediatrik hasta grubunu da kapsamaktadir.
• Remdesivir hastalara ilg gün 200mg, ardından 5 gün 100mg/gün damar yolu ile (İV) verilir. Ventilatöre bağlı veya ECMO (““Extracorporeal Membrane Oxygenation”) uygulanan hastalarda tedavi 10 güne karda uaztılabilir.
• Tedaviya başlarken ve tedavi oyunca karaciğer testleri izlenmelidir. ALT>10XNÜS olursa remdesivir kesilmelidir. Daha düşük ALT düzeyi yükselmesi ile birlikte karaciğer inflamasyou ve/veya toksisiteye ait diğer belirtiler (hiperbilirubinemi, INR uzaması vb) varsa remdesivir tedavisi kesilmelidir. Karaciğer hastalığı ve sirozu olan hastalarda remdesivir farmakokinetiği ile ilgili bilgiler yetersizdir.
• NIH (“National Institute of Health”) sponsorluğunda yapılan adaptif COVID-19 tedavisi çalışmasının (ACTT: “Adaptive C19 Treatment Trial”) ara sonuçları remdesivirin plaseboya göre iyileşmeyi ve hastaneden çıkışı anlamlı derecede hızlandırdığı (11 gün – 15 gün, p<0.001) şeklindedir (74). Remdesivir sağkalım açısından da plaseboya üstünlük (14 günlük mortalite %7.1 – %11.9, HR 0.70,95% CI 0.47-1.04) sağlamıştır.
• Remdesivirin faz 3 çalışmasında başlangıçta mekanik ventilasyon gerekmeyen ciddi COVID-19 hastalarında 5 gün ve 10 günlük tedavilerin benzer etkinlikte olduğu saptanmıştır (28). Aslında hastaneden çıkış ve mortalite oranları açısından 5 günlük tedavi daha etkin bulunmuştur. Bunun sebebi olarak 10 gün tedavi alan grubun daha sık invazif mekanik ventilasyon, yüksek voümlü oksijen tedavisi alması ve daha sık olarak erkek hastaları kapsaması ileri sürülebilir.
• 5 günlük tedavide %2,5, 10 günlük tedavide ise %3.6 hastada tedavi kesilmesini gerektirecek aminotransferaz >5-10XNÜS) yükseklikleri olmuştur.
• Remdesivir klinik geliştirme programında, VigiBase ve WHO güvenlik raporlarında 10 katına kadar yükselen karaciğer testleri görülmüştür (75). Remdesivir alanlarda %6 (32/532) serum ALT, AST yükselmesi görülürken, bu oran plasebo grubunda daha yüksektir; 55/516 (%10). Hiperbilirubinemi sıklığı ise remdesivir alanlarda %0.4 (2/532), plasebo grubunda %0.2 (1/516) bulunmuştur. Araştırma amaçlı veya indikasyon dışı COVID-19 ilaçlarının kullanımlarında hepatotoksisite-ye bağlı ilaç kesilmesi sık değildir (Tablo-2).

Deksametazon   

• RECOVERY klinik çalışmasında deksametazon 6mg/gün oral veya IV 10 güne kadar verilen hastalarda mortalite oranı anlamlı derecede düşüktür (RR0o.83, 95% CI 0.74-0.92, p<0.001) (65). Bu tedavi mortaliteyi invazif mekanik ventilasyon alanlarda %35 (RR 0.65,95% CI 0.51-0.82, p<0.001), sadece oksijen tedavisi verilenlerde ise %20 (RR 0.80, 95% CI 0.70-0.92, p=0.002) azaltmıştır. Solunum desteği gerekmeyen hastalarda deksametazon yararlı bulunmamış, hatta olumsuz etkisi görülmüştür (RR 1.22, 95% CI 0.93-1.61, p=0.14)…  
• Değişik krotikosteroidlerin (deksametazon, hidrokortizon, metilprednizolon) verildiği 1703 hastayı içeren 7 ayrı çalışmanın meta-analizi; 28 günlük mortalite oranlarında plaseboya göre belirgin derecede yüksek bir azalma olduğunu (özet “Odds Ratio”: OR 0.66) ortaya koymuştur (66).
• Çin’de yapılan bir retrospektif çalışmada tedavisiz kronik B hepatitli 20 COVID-19 hastasının 3’ünde, kortikosteroid veya interferon alfa-1b tedavisi sonrası hepatit B akut alevlenmesi saptanmıştır (76).
• NIH mekanik ventilasyonda olan veya oksijen desteği gereken yoğun bakımdaki COVID-19 hastalarında deksametazon veya diğer kortikosteroidlerin kullanılmasını önermektedir (71). IDSA (“Infectious Disease Society of America”) hastanede yatan kritik derecede veya ciddi COVID 19 hastalığı olanlarda deksametazon tedavisini tavsiye etmektedir (77).

Tocilizumab

• IL-6 reseptör blokeri ilaçlar (Tocilizumab ve diğerleri) hastanede yatan orta ve ileri derecede ciddi COVID-19 hastalarında test edilmiş ve etkin bulunmamıştır. Bu nedenle NIH ve IDSA “tociluzimab sadece klinik araştırmalar kapsamında kullanılmalıdır” görüşündedir (78). Yeni tamamlanan, toplam 243 ciddi seyirli COVID-19 hastasını içeren çift-kör plasebo kontrollü çalışmada; tocilizumabın klinik ve sağkalıma üzerine olumlu bir etkisi gösterilememiştir (79).
• Bir başka IL-6 blokeri olan sarilumab ile yapılan plasebo kontrollü çalışmada herhangi bir olumlu etki saptanmamış, üstelik daha sık ALT ve AST yükseklikleri tesbit edilmiştir. Be nedenle COVID-19 hastalığı tedavisinde yeri yoktur (80).
• Faz 3 COVACTA çalışmasında randomize olarak tocilizumab ve plasebo verilen 450 ağır seyirli COVID-19 hastasında primer ve sekonder sonlanım kriterleri açısından plasebodan anlamlı olarak farklı herhangibir olumlu etki bildirilmemiştir.

Monoklonal Antikor Kokteyli  

• Bu monoklonal antikorlar SARS-CoV-2 virusu “spike protein”ini bloke ederek virusun ACE2 reseptörlerine bağlanmasını ve hücreye girişini engelleyerek etkili olurlar (81). Bu monoklonal antikorların değişik doz ve kombinasyonlarda kullanıldığı toplam 799 hastayı içeren çalışmaların ara sonuçlarına göre, özellikle erken dönemde ve seronegatif hastalarda virus yükü azalmaktadır. Ayrıntılı sonuçlar beklenmektedir.

Hidroksiklorokin   

• Hidroksiklorokin (klorokinin daha güvenli profile sahip analogu) in vitro araştırmalara göre anti-SARS-CoV-2 aktiviteye sahiptir (82). Ancak bu ilaçların (klorokin ve hidroksiklorokin) klinik çalışmalarda belirli bir yararının olmaması ve kardiyak yan etkilerinin ortaya çıkması üzerine FDA tarafından verilmiş olan EUA kararı iptal edilmiştir (83). NIH ise kardiyak yan etkileri (özellikle QT uzaması) nedeniyle hidroksiklorokin ve azitromisinin acak klinik araştırmalarda kullanılabileceğini belirtmiştir (71). CDC ilaç formu olmayan klorokin fosfatın (ticari formu akvaryumlarda kullanılan bir kimyasal) COVID-19’dan korunmak veya tedavi olmak için kullanılmasının ciddi kardiyak ve gastroitestinal komplikasyonlara hatta ölüme yol açtığı konusunda uyarı yayınlamıştır.

Immun Plazma (“Convalescant Plasma”)

• COVID-19 hastalığından iyileşmiş insanlardan alınan plazma ile yapılan tedavi FDA tarafından 23 Ağustos 2020’de EUA kararı ile hastanede yatan hastalar için onay almıştır (84-86). Hastaların kanındaki antikor düzeyleri çok değişkendir ve ölçümde bazı sorunlar vardır. İmmun plazma ve standart tedavi uygulanan açık katılımlı-randomize kontrollü PLACID çalışmasında hastalığın progresyonu ve sağkalım açısından olumlu bir etki saptanamamıştır (87). Bu sebeple NIH ve IDSA immun plazmanın standart COVID-19 tedavisinde yeri olmadığını, ancak prospektif, iyi dizayn edilmiş ve geniş katılımlı, randomize çalışmalara ihtiyaç olduğunu belirtmiştir.

Lopinavir/ritonavir

• NIH, COVID-19 hastalığı için lopinavir/ritonavir tedavisine karşıdır. Klinik araştırmalarda kulanılabilir görüşündedir (71). Açık-etiketli, randomize-kontrollü çalışmalarda standart tedavi ile lopinavir/ritonavir karşılaştırılmış, etkisiz bulunmuştur. Üstelik yan etkilerinden dolayı çalışma erken sonlandırılmıştır (88). Diğer taraftan faz 2 açık-etiketli randomize çalışmada lopinavir/ritonavir + ribavirin + interferon beta-1b kombine tedavisi ile tek başına lopinavir/ritonavire göre nazal sürüntüde viral klirensin daha süretli ve erken sağlandığı bildirilmiştir (89).
  -Ritonavir potent bir CYP3A4 enzim inhibitörü olup kalsinörin inhibitörleri, sirolimus ve everolimus metabolizmasını etkiler, ciddi doz ayarlamaları gerekebiir.  Örneğin ritonavir kullanıldığında tacrolimus dozunun 1/20-1/50 aralığında azaltılması gerekir.

ACE ve ARB İnhibitörleri

• ACE ve ARB (“Angiotensin Receptor Blockers”) inhibitörü ilaçlar ACE2 reseptörleri ekspresyonunun veya aktivitesinin artışına yol açarak SARS-CoV-2 virusunun hücreye girişini kolaylaştırır (90). Bu teorik bilgiye karşın hayvan deneylerinde ACE ve AR inhibitörlerinin ciddi akciğer hastalığı ve komplikasyonları azalttığı gösterilmiştir (91). Ancak bu konda insanlarda yapılmış çalışma yok. Sonuç olarak COVID-19 hastalarında ACE ve ARB ihibitörü ilaçların zararlı olduğunu gösteren ve kullanılması aleyhine olan bir veri yoktur (71,92,93).

Favipiravir*

• Diğer RNA virüslerine etkili olan ilaçların SARS-CoV-2 infeksiyonunun tedavisinde etkili olabileceği düşüncesi ile yapılan çalışmalar bağlamında, geniş spektrumlu bir RdRp inhibitörü olan ve influenza tedavisinde kullanılan favipiravirin, erken dönemde ve yüksek dozlarda COVID-19 hastalarında yararlı olduğu ileri sürülmüştür (93a, 93b). Deneysel çalışma yüksek doz favipiravir ile SARS-CoV-2 virüs yükünde anlamlı derecede azalma ve akciğer histopatolojisinde düzelme olduğu gösterilmiştir (93c). Ancak mevcut çalışmaların değerlendirildiği meta-analizde eldeki verilerin tatminkar bir değerlendirme yapmaya yeterli olmadığı, iyi planlanmış prospektif kontrollü ve çok sayıda hasta içeren çalışma gerektiği vurgulanmıştır (93d). *YÇ ilavesidir.

TAVSİYELER (“RECOMMENDATIONS”)

• Herkese COVID-19 tedavisinde antiviral ve immunomodülatör ilaç çalışmalarını NIH “clinicaltrials.gov” sitesinden takip etmeleri önerilir.
  -Remdesivir tedavisi başlananlarda karaciğer testleri (ALT, AST, GGT, ALP, LDH, bilirubinler, INR) tedavi öncesi bakılmalı ve tedavi boyunca düzenli izlenmelidir.
  -ALT ≥5XNÜS ve GFR (glomeruler filtration rate) <30ml/dk olanlarda remdesivir tedavisi verilmemelidir.
  -Tedavi sırasında ALT>10XNÜS olursa veya daha düşük ALT düzeyi yükselmesi ile birlikte karaciğer inflamasyou ve/veya toksisiteye ait diğer belirtiler (hiperbilirubinemi, ALP artışı ve INR uzaması vb) varsa remdesivir tedavisi kesilmelidir.
  -İzlemede ALT<5XNÜS olunca remdesivir tekrar başlanabilir. Yakın takip esastır.
• NIH ve IDSA; orta ve ileri derecede ağır, solunum desteği (mekanik ventilasyon veya oksijen desteği) gereken hastalarda 10 gün günde 6mg oral veya IV deksametazon tedavisini tavsiye eder.
  -Deksametazon yoksa diğer kortikosteroid-lerle (prednisolon 40mg/gün, metilpredniso-lon 32mg/gün veya hidrokortizon 160mg/ gün) 10 gün tedavi uygulanabilir.
  -Uzamış steroid tedavisi başta hepatit B olmak üzere bazı infeksiyonların (herpesvirus, strongiloides, tüberküloz vb) reaktivasyonuna sebep olabilir. Dikkatli olunmalıdır.
  -Deksametazon CYPA4 enzim indükleyicisidir. Kalsinörin ve m-TOR inhibitörü ilaçların doz-larında ayarlama gerekebilir.
• IL-6 yolağı inhibitörü ilaçların klinik araştır-malar dışında kullanımı önerilmez (79,80).
• Mevcut veriler lopinavir/ritonavir kullanı-mına karşıdır. Yararı yoktur (71,88).
• Hidroksiklorokin ve azitromisin rutin olarak verilmemelidir. QT interavali uzaması gibi ciddi yan etkiler olabilir.
• Asetaminofen (Parsetamol) (günde 2gr’ı geçmeyecek şekilde) tercih edilen antipiretik ve analjeziktir. Aslında alkolik olmayanlarda daha yüksek dozlara (3gr.a kadar) çıkılabilir. NSAID (“Nonsteroid Antiinflammatory Drugs”) gerektiğinde kısa süreli veya ihtiyaca göre uzun süreli alınabilir.
• İlaç etkileşimleri için Liverpool Üniversitesi İlaç Etkileşimi web sayfasına (“COVID-19 Drug Interaction Checker”) başvrulması önerilir.

Tablo-2 COVID-19 Hastalığı Tedavisinde Onaylı ve Araştırma Aşamasında Olan Tedaviler​
İlaç  (kullanım şekli ve Mekanizma)	Hedef  hastalar	Güvenlik	Karaciğere Etkileri	Onaylanma durumu
Remdesivir IV/nükleotid analogu	Orta-İleri derece ağır (O2 alan) hastalar	Bulantı, kusma. Akut Renal Hasarda ilaç birikmesi.  GFR<30ml ve/veya ALT, AST >5XNÜS ilaç verilmez.	ALT,AST, bilirubin artışı plasebo gibi, ALT>10XNÜS veya Bilirubin, ALP artışı varsa ilacı kes.	FDA onayı var; >12yaş ve >40kg EUA <12 yaş ve <40kg için…
Favipiravir Oral, RdRp inhibitörü	Erken ve Hafif hastalık			Asyas’da influenza onaylı, IFN-alfa ile birlikte deneniyor..
Lopinavir/ritonavir Oral/HIV proteaz inhibitörü	Orta-ileri devrede	CYP3A4 substratı. CNI ile ciddi DDI.Yan etki için %13 ilaç kesilmesi	Karaciğer hastalığı /hasarı olanlarda dikaktli olunmalı	HIV için FDA onaylı Çalışmalarda etkisiz. RBV ve IFN beta-1b ile kombinasyonu? (89)
Nitazoxanide Oral/Konak proteinleri Anti-paraziter, anti-viral	Orta-ileri devrede	İnfluenza çalışması: Plasebo ile benzer		Criptosporidium ve Giardia FDA onaylı.. Coronaya in vitro etki.
Hydroxychloroquine Oral/Konak proteinleri	Orta-ileri devrede	QTc uzaması, bulantı, kusma ve dispepsi. OTc>415ms, kardiyo-miyopati, G6PD eksikliği: İlaç kontrendike.		FDA etkili olmadığı için EUA’yı iptal etti. Malarya, Lupus ve Romatoid Artrit için FDA onayı var.
Chloroquine Oral/Konak proteinleri	Orta-ileri devrede	QTc uzaması, bulantı, kusma ve dispepsi. OTc>415ms, kardiyo-miyopati,G6PD eksikliği: İlaç kontrendike.		FDA etkili olmadığı için EUA’yı iptal etti. Malarya’da onaylı. Çin’de yararlı olduğu bildiriliyor…
Azithromycine Oral/Konak proteinleri	Orta-ileri devrede	CYP3A4 substratı. CNI ile ciddi DDI. QTc>415 ms   ise ilaç kontrindike	Nadir kolestatik hepatit yapabilir.	FDA: bakteriyel inf. İçin onaylı. EUA iptal edildi.
Famotidine (Oral/ IV) Proteaz inhibitörü	Bütün hastalarda	Ciddi bir yan etki yok.  Famotidine kullanımı ile COVID-19’da daha az hastane mortalitesi (OR  0.37) (110). Yoğun bakımda intübasyon ve mortalite oranlarında anlamlı azalma (aHR 0.42, 95%CI 0.21-0.85)(111).
Monoklonal  antikor kombinasyonları IV/SARS-CoV-2 proteinleri	Bütün hastalarda	Yarı-ömür 18-21 gün Plasebo kontrollü çalışmalara devam.		10/08/2020’de FDA’ya EUA için gönderildi….
Tocilizumab IV/Monoklonal IL-6 reseptör antagonisti	Ağır (yoğun bakımdaki)  hastalarda	ALT, AST yüksekliği Nötropeni/Trombopeni Fırsatçı infeksiyonlar. ALT>5xNÜS, ANC<2000/uL,  PLT 100.000/uL ilaç yok.	ALT, AST yüksekliği %20-%40 arası (Grd3 %1-%2).  Akut Kc Yetmezliği <%1	COVID-19 klinik çalışmalarda kullanılmalı. 243 hastalık RCT ile yararı görülmedi. FDA: RA için onaylı.
Siltuximab IV/Monoklonal antikor	Ağır hastalar (yüksek IL-6)	Hafif ALT yüksekliği Raş %30, trombopeni %9 hastada.  Kontrindikasyon: ALT>5XNÜS .		COVID-19 klinik çalışmada verilebilir FDA:  Castleman hast. için onaylı.
Convalescent Plasma (IV/Nötralizan antikor)	Ağır hastalar	Potansiyel TRALI ve anafilaksi riski; Yoğun bakımda izlenir. Kan yolu ile bulaşan infeksiyonlar önlenmelidir .		FDA, EUA onaylı. Yoğun bakımda oksjen desteği alanlarda verilmeli.
Dexamethasone (Oral/IV yolla)             anti-inflamatuar	Orta-İleri evre hastalar	Hiperglisemi, HBV,  herpes virus ve tüberküloz reaktivasyonu	İlk haftada HBV reaktivasyonu olabilir	FDA onaylı. NIH önerisi: Hastanede 6mg oral /IV 10gün.
ANC: Absolute Neutrophil Count, CNI: Calcineurin ınhibitor, DDI: Drug-Drug Interactions, EUA: Emergency Use Authorization, G6PD: Glucose-6-phosphate dehydrogenase, GFR: glomerular Fıltration Rate, HIV: Human Immunodeficiency Virus, ICU: Itensive Care Unit, IV: Intravenous, RA: Rheumatoid Arthritis, RCT: Randomized controlled Trial, SC: Subcutaneous, TRALI: Transfusion-Related Acute Lung Injury, NÜS: Normalin Üst Sınırı

 

İşlemlerle İlgili Öneriler

• SARS-CoV-2 virüsü fekal-oral yolla bulaşabilir ve tükrükte tesbit edilmiştir (5,27,42,94-96). Bulaşma ve korunma konusunda dikkatli olunmalıdır.
• Endoskopi ünitelerinin çaılşma şartları, indikasyonlar ve acil işlemler uluslararası ve ulusal kılavuzların COVID-19 kılavuzlarına göre olmalıdır.
• Bazı diagnostik ve terapötik işlemler ertelenemez, yapılması gerklidir;
  -Karaciğer nakli hastasında rejeksiyon tanı ve tedavisi, otoimmun hepatit hastasında tanı ve tedavi kararı içi karaciğer biyopsisi
  -Terapötik (ve diagnostik) parasentez
  -Varis kanamaları için TIPS (Transjügüler intrahepatik Portosistemik Şant) veya EBL (Endoskopik Band Ligasyonu), bir sonraki seans EBL
  -Kolestazı-kolanjiti olan sepsis riskindeki hastalarda biliyer girişimsel tedaviler          (Terapötik ERCP, Perkütan Girişimler)…

• Az sayıda personel ile tüm kişisel koruyucu ekipmana (özel endoskopi kıyafeti, N95 maske, siperlik ve çift kat eldiven dahil) sahip olarak, negatif basınçlı (“aerosol generating”) ortamlarda her türlü dezenfeksiyon şartlarına haiz bir şekilde işlemler yapılmalıdır. Referans olarak “ASGE Recommendations” önerilir (97-99).
• Hastalarla tedavi, izleme ve gerekirse araştırma amacı ile görüşmeler hastanede yüz yüze değil televizit, internet ve diğer iletişim araçları ile “online” olarak yapılmalıdır (100).

Not: Daha çok ilgili ülkelerdeki kurumlar ve araştırma ünitelerinin kendilerine özgü kurallar uyguladığı “Araştırmalar ve Eğitimle” İlgili bölümlere bu yazıda yer verilmemiştir. 101-109 nolu 9 kaynak bu bölümle ilgilidir.

KAYNAKLAR

1. Lan J, Ge J, Yu J, et al. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature 2020; 581:215–220.

2. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 2003 ;426:450–454.

3. Qi F, Qian S, Zhang S, Zhang Z. Single cell RNA sequencing of 13 human tissues identify cell types and receptors of human coronaviruses. Biochem Biophys Res Commun 2020 May 21;526:135–140.

4. Wang Y, Liu S, Liu H, Li W, Lin F, Jiang L, et al. SARS-CoV-2 infection of the liver directly contributes to hepatic impairment in patients with COVID-19. J Hepatol 2020;73:807–816.

5. Guan W-J, Ni Z-Y, Hu Y, et al. Clinical characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020 April 30;382:1708–1720.

6. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of COVID-19 pneumonia in Wuhan, China. Lancet 2020; 395:507–513.

7. Fan Z, Chen L, Li J, Xin C, Yang J, Tian C, et al. Clinical features of COVID-19-related liver functional abnormality. Clin Gastroenterol Hepatol 2020 June;18:1561–1566.

8. Huang C, Wang Y, Li X,  et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;395:497–506.

9. Xu L, Liu J, Lu M, et al.  Liver injury during highly pathogenic human coronavirus infections. Liver Int 2020;40:998–1004.

10. Zhang C, Shi L, Wang F-S. Liver injury in COVID-19. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020 May 1;5:428–430.

11. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City area. JAMA 2020;323:2052–2059.

12. Phipps MM, Barraza LH, LaSota ED,  et al. Acute liver injury in COVID-19: Prevalence and association with clinical outcomes in a large US cohort. Hepatology 2020 doi: 10.1002/hep.31404.

13. Ferm S, Fisher C, Pakala T,  et al. Analysis of gastrointestinal and hepatic manifestations of SARS-CoV-2 infection in 892 patients in Queens, NY. Clin Gastroenterol Hepatol 2020 September;18:2378–2379.

14. Hundt MA, Deng Y, Ciarleglio MM,  Abnormal liver tests in COVID-19: A retrospective observational cohort study of 1827 patients in a major U.S. hospital network. Hepatology 2020 July 29. doi: 10.1002/hep.31487. 

15. Redd WD, Zhou JC, Hathorn KE, et al. Prevalence and characteristics of gastrointeatinal symptoms in patients with SARS-CoC-2 infection in the US;  a multicenter cohort study. Gastroenterology 2020;159:765–767.

16. Lei F, Liu Y-M, Zhou F,  et al. Longitudinal association between markers of liver injury and mortality in COVID-19 in China. Hepatology 2020; 72:389–398.

17. Wander P, Epstein M, Bernstein D. COVID-19 presenting as acute hepatitis. Am J Gastroenterol 2020 June;115:941–942.

18. Liu W, Tao Z-W, Lei W, Ming-Li Y, Kui L, Ling Z, et al. Analysis of factors associated with disease outcomes in hospitalized patients with 2019 novel coronavirus disease. Chin Med J 2020 May 5;133:1032–1038.

19. Pereira MR, Mohan S, Cohen DJ, Husain SA, Dube GK, Ratner LE, et al. COVID-19 in solid organ transplant recipients: initial report from the US epicenter. Am J Transplant 2020 July;20:1800–1808.

20. Iavarone M, D’Ambrosio R, Soria A, et al. High rates of 30-day mortality in patients with cirrhosis and COVID-19. J Hepatol 2020;73:1063–1071.

21. Lu X, Zhang L, Du H, Zhang J,  et al. SARS-CoV-2 infection in children. N Engl J Med 2020 April 23;382:1663–1665.

22. D’Antiga L. Coronaviruses and immunosuppressed patients. The facts during the third epidemic. Liver Transpl 2020 June;26:832–834.

23. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, et al. Multisystem inflammatory syndrome in U.S. children and adolescents. NEJM 2020; 383:334–346.

24. Xu Z, Shi L, Wang Y,  et al. Pathological findings of COVID-19 associated with ARDS. Lancet Respir Med 2020 April;8:420–422.

25. Yao XH, Li TY, He ZC, et al. [A pathological report of three COVID-19 cases by minimally invasive autopsies]. Z  Bing Li Xue Za Zhi 2020; 49:411.

26. Lagana SM, Kudose S, Iuga AC, et al. Hepatic pathology in patients dying of COVID-19: a series of 40 cases including clinical, histologic, and virologic data. Mod Pathol 2020 November;33:2147–2155.

27. Gu J, Han B, Wang J. COVID-19: gastrointestinal manifestations and potential fecal-oral transmission. Gastroenterology 2020; 158:1518–1519.

28. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 days in patients with severe Covid-19. NEJM doi: 10.1056/NEJMoa2015301.

29. Muhović D, Bojović J, Bulatović A, et al. First case of drug-induced liver injury associated with the use of tocilizumab in a patient with COVID-19. Liver Int 2020 August;40:1901–1905.

30. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE,  et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19. N Engl J Med 2020 doi: 10.1056/NEJMoa2007764. 

31. Sciascia S, Aprà F, Baffa A, et alPilot prospective open, single-arm multicentre study on off-label use of tocilizumab in patients with severe COVID-19. Clin Exp Rheumatol 2020 June;38:529–532.

32. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D,  et al. COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up. J Am Coll Cardiol 2020 June 16;75:2950–2973.

33. Paranjpe I, Fuster V, Lala A, et al. Association of treatment dose anticoagulation with in-hospital survival among hospitalized patients with COVID-19. J Am Coll Cardiol 2020 July 7;76:122–124.

34. Ji D, Qin E, Xu J, Zhang D, Cheng G, Wang Y, et al. Non-alcoholic fatty liver diseases in patients with COVID-19: a retrospective study. J Hepatol 2020 August;73:451–453.

35. CDC. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Groups at higher risk for severe illness. Published April 2, 2020. https://www.cdc.gov/ coronavirus/2019-ncov/needextra-precautions/groups-at-higher-risk.html. Accessed November 2020.

36. Fang Y, Zhang H, Xie J, Lin M, Ying L, Pang P, et al. Sensitivity of chest CT for COVID-19: Comparison to RT-PCR. Radiology 2020 August;296:E115–E117.

37. Salehi S, Abedi A, Balakrishnan S, Gholamrezanezhad A. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): a systematic review of imaging findings in 919 patients. AJR Am J Roentgenol 2020 July;215:87–93.

38. Ai T, Yang Z, Hou H, Zhan C, Chen C, Lv W, et al. Correlation of chest CT and RT-PCR testing in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in China: a report of 1014 cases. Radiology 2020 August;296:E32–E40.

39. ACR recommendations for the use of chest radiography and computed tomography (CT) for suspected COVID-19 infection. Published March 22, 2020.https://www.acr.org/Advocacy-and-Economics/ACR-Position-Statements/

 40. Loeffelholz MJ, Tang Y-W. Laboratory diagnosis of emerging human coronavirus infections — the state of the art. Emerging Microbes & Infections 2020 December;9:747–756.

41. Wang W, Xu Y, Gao R, Lu R, Han K, Wu G, et al. Detection of SARS-CoV-2 in different types of clinical specimens. JAMA 2020  11;323:1843–1844.

42. Wyllie AL, Fournier J, Casanovas-Massana A, Campbell M, Tokuyama M, Vijayakumar P, et al. Saliva or nasopharyngeal swab specimens for detection of SARS-CoV-2. N Engl J Med 2020  24;383:1283–1286.

43. US FDA  Qualitative detection of nucleic acid from the SARS-CoV-2 virus in direct nasal, nasopharyngeal or throat swabs and nasal, nasopharyngeal or throat swabs eluted in viral transport media from individuals who are suspected of COVID-19 by their healthcare provider. September 17, 2020. https://www.fda.gov/media/136522/download.

44. Walker M. First antibody test for COVID-19 gets FDA authorization - Emergency use OK’d to diagnose infection. Published April 2, 2020. https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/covid19/85772. 

45. FDA. Coronavirus (COVID-19) update: FDA authorizes first antigen test to help in the rapid detection of the virus that causes COVID-19 in patients.  2020.https://www.fda.gov/news-vents/pressannouncements/ coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-antigen-test-help-rapiddetection-virus-causes. Accessed November 2020.

46. Infectious Diseases Society of America. IDSA COVID-19 antibody testing primer. Published May 4, 2020. https://www.idsociety.org/ globalassets /idsa/public-health/covid-19/idsa-covid-19-antibodytesting-primer pdf.

47. To KK-W, Hung IF-N, Ip JD,  et al. Coronavirus disease 2019 (COVID19) re-infection by a phylogenetically distinct Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 strain confirmed by whole genome sequencing. Clin Infect Dis 2020/cid/ciaa1275.

48. CDC. Ten clinical tips on COVID-19 for healthcare providers involved in patient care. Published April 30, 2020. https://www.cdc.gov/ coronavirus/2019- ncov/hcp/clinical-tips-for-healthcare-providers.html. 

49. Bai Y, Yao L, Wei T, et al. Presumed asymptomatic carrier transmission of COVID-19. JAMA 2020;323:1406–1407.

50. CDC Preliminary estimates of the prevalence of selected underlying health conditions among patients with COVID-19-US. MMWR 2020; 69:382–386.

51. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K,  et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature 2020;584:430–436.

52. Singh S, Khan A. Clinical characteristics and outcomes of COVID-19 among patients with pre-existing liver disease in United States: a multi-center research network study. Gastroenterology 2020 159:768–771.

53. Portincasa P, Krawczyk M, Smyk W, et al.  COVID-19 and NAFLD: Two intersecting pandemics. Eur J Clin Invest 2020 ;50:e13338.

54. Lens S, Miquel M, Mateos-Muñoz B, et al. SARS-CoV-2 in patients on antiviral HBV and HCV therapy in Spain. J Hepatol 2020 ;73:1262–1263.

55. Liang W, Guan W, Chen R, et al. Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China. Lancet Oncol 2020 21:335–337.

56. Rich NE, John BV, Parikh ND, et al. Hepatocellular carcinoma demonstrates heterogeneous growth patterns in a multi-center cohort of patients with cirrhosis. Hepatology 2020 doi: 10.1002/hep.31159.

57. Yan CH, Faraji F, Prajapati DP, Boone CE, DeConde AS. Association of chemosensory dysfunction and Covid-19 in patients presenting with influenza-like symptoms. Int Forum Allergy Rhinol 2020 July;10:806–813.

58. Moon AM, Webb GJ, Aloman C,  et al. High mortality rates for SARS-CoV-2 infection in patients with pre-existing chronic liver disease and cirrhosis: preliminary results from an international registry. J Hepatol 2020 73:705–708.

59. Bajaj JS, Garcia-Tsao G, Biggins SW, et  al. Comparison of mortality risk in patients with cirrhosis and COVID-19 compared with patients with cirrhosis alone and COVID19 alone. Gut 2020 July 13. doi: 10.1136/gutjnl-2020-322118

60. Agopian V, Verna E, Goldberg D. Changes in liver transplant center practice in response to COVID19: unmasking dramatic center-level variability. Liver Transpl 2020 August;26:1052–1055.

61. American Society of Transplantation. 2019-nCoV (Coronavirus): FAQs for organ donation and transplantation. Published March 20, 2020. Accessed November 2020.

62. Gerussi A, Rigamonti C, Elia C,  et al. COVID-19 in autoimmune hepatitis: a lesson from immunosuppressed patients. Hepatology Communications 2020 June 9;4:1257–1262.

63. Chopra V, Toner E, Waldhorn R, Washer L. How should U.S. hospitals prepare for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)? Ann Intern Med 2020 May 5;172:621–622.

64. Bhoori S, Rossi RE, Citterio D, Mazzaferro V. COVID-19 in long-term liver transplant patients: preliminary experience from an Italian transplant centre in Lombardy. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020 1;5:P532-533.

65. RECOVERY Collaborative Group, Horby P et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 - preliminary report. N Engl J Med 2020 July 17. doi: 10.1056/NEJMoa2021436

66. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT).  Sterne JAC, et al. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta-analysis. JAMA 2020 Released November 9, 2020 37

67. Colmenero J, Rodríguez-Perálvarez M, Salcedo M,, et al. Epidemiological pattern, incidence and outcomes of COVID-19 in liver transplant patients. J Hepatol 2020 doi: 10.1016/j.jhep.2020.07.040.

68. Webb GJ, Marjot T, Cook JA, et al. Outcomes following SARSCoV-2 infection in liver transplant recipients: An international registry study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020. doi: 10.1016/S2468-1253(20)30271-5

69. Belli LS, Duvoux C, Karam V, Adam R, Cuervas-Mons V, Pasulo L, et al. COVID-19 in liver transplant recipients: preliminary data from the ELITA/ELTR registry. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020 August;5:724–725.

70. Rabiee A, Sadowski B, Adeniji N,  et al. Liver injury in liver transplant recipients with Coronavirus Disease 2019 (COVIE-19): US multicenter experience. Hepatology 2020 doi: 10.1002/hep.31574. 

71. NIH. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. November 3, 2020. https://www.covid19treatment guidelines .nih.gov.

72. Remuzzi A, Remuzzi G. COVID-19 and Italy: What next? Lancet 2020 April 11;395:P1225-1228.

73. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 2020 March;30:269–271.

74. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE,  et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 - preliminary report. N Engl J Med 2020 doi: 10.1056/ NEJMoa2007764. [Online ahead of print]

75. Montastruc F, Thuriot S, Durrieu G. Hepatic disorders with the use of remdesivir for coronavirus 2019. Clin Gastroenterol Hepatol 2020 November;18:2835–2836.

76. Liu J, Wang T, Cai Q,  et al. Longitudinal changes of liver function and hepatitis B reactivation in COVID-19 patients with pre-existing chronic HBV infection. Hepatol Res 2020 August 6. doi: 10.1111/hepr.13553.

77. IDSA guidelines on the treatment and management of patients with COVID-19. Published September 25, 2020. https://www.idsociety.org/ practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management.

78. Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH,  et al.  IDSA guidelines on the treatment and management of patients with COVID-19. Clin Infect Dis 2020 April 27. doi: 10.1093/cid/ciaa478. [Online ahead of print]

79. Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ,  et al. Efficacy of tocilizumab in patients hospitalized with COVID-19. N Engl J Med 2020 21. doi: 10.1056/NEJMoa2028836.

80. Sanofi. Sanofi and Regeneron provide update on Kevzara® (sarilumab) Phase 3 U.S. trial in COVID-19 patients. 2020.https: //www .sanofi. com/media-room/press-releases/2020/2020- 07-02 22-30-00 2057183.

81. Hansen J, Baum A, Pascal KE, et al. Studies in humanized mice and convalescent humans yield a SARS-CoV-2 antibody cocktail. Science 2020; 369:1010–1014.

82. Yao X, Ye F, Zhang M,  et al. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of SARS-CoV-2. Clin Infect Dis 2020 July 28;71:732–739.

83. US FDA. COVID-19 update: FDA revokes emergency use authorization for chloroquine and hydroxychloroquine. Published June 15, 2020.

84. Shen C, Wang Z, Zhao F, Yang Y, Li J, Yuan J, et al. Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 with convalescent plasma. JAMA 2020 March 27;323:1582–1589.

85. Duan K, Liu B, Li C,  et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci 2020;117:9490–9496.

86. Joyner MJ, Bruno KA, Klassen SA, et al.  COVID-19 convalescent plasma in 20,000 hospitalized patients. Mayo Clin Proc 2020;95:1888–1897.

87. Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G,  et al. Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India (PLACID Trial). BMJ 2020 22;371:m3939.

88. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N Engl J Med 2020 382:1787–1799.

89. Hung IF-N, Lung K-C, Tso EY-K,  et al. Triple combination of IFN  beta-1b, lopinavir–ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19. The Lancet 2020 May 30;395:P1695-1704.

90. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med 2020 April;8:e21.

91. Kuba K, Imai Y, Rao S, et al. A crucial role of ACE2 in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med 2005 11:875–879.

92. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, et al. RAAS inhibitors in patients with Covid-19. N Engl J Med 2020 April 23;382:1653– 1659.

93. Fosbøl EL, Butt JH, Østergaard L,  et al. Association of angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor blocker use with COVID-19 diagnosis and mortality. JAMA 2020; 14;324:168–177.

93a. Cai Q, Yang M, Liu D, et al. Experimental treatment with favipiravir for COVID-19: An open-lebel control study. Engineering 2020;6:1192-98.

93b. Joshi S, Parkar J, Ansari A, et al. Role of favipiravir in the treatment of COVID-19. Int J Infect Dis 2021; 102: 501-508.

93c. Kaptein SJF, Jacobs S, Langendries L, et al. Favipiravir at high doses has potent antiviral activity in SARS-CoV-2-infected hamsters, whereas hydroxychloroquine lacks activity. PNAS 2020; 117:26955-26965.

93d. Chen P-J, Chao C-M, Lai C-C. Clinical efficacy and safety of favipiravir in the treatment o COVID-19 patients. J Infection 2020, in press.

94. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N Engl J Med 2020 March 5;382:929–936.

95. Xiao F, Tang M, Zheng X, et al. Evidence for gastrointestinal infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology 2020 May;158:1831-1833.e3.

96. To KK-W, Tsang OT-Y, Chik-Yan Yip C, Chan K-H, Wu T-C, Chan JMC, et al. Consistent detection of 2019 novel coronavirus in saliva. Clin Infect Dis 2020 July 28;71:841–843.

97. Hennessy B, Vicari J, Bernstein B, , et al. Guidance for resuming GI endoscopy and practice operations after the COVID-19 pandemic. Gastrointest Endosc 2020 92:743–747.

98. Soetikno R, Teoh AYB, Kaltenbach T, et al. Considerations in performing endoscopy during the COVID-19 pandemic. Gastrointest Endosc 2020 92:176–183.

99. Sultan S, Lim J, Altayar O,  et al. AGA Institute rapid recommendations for gastrointestinal procedures during the COVID-19 pandemic. Gastroenterology 2020 August;159:739–758.

100. Verna EC, Serper M, Chu J,  et al. Clinical research in hepatology in the COVID-19 pandemic and post-pandemic era: Challenges and the need for innovation. Hepatology 2020; 72:1819–1837.

101. Palchaudhuri S, Gabre J, Prenner S, Solga S. COVID-2019 reboot: Returning a GI fellowship to prepandemic practices. Dig Dis Sci 2020; 65:2461–2465.

102. Terry K. Telehealth seen as a key tool to help fight COVID-19. The Hospitalist. Published March 6, 2020.

103. Keesara S, Jonas A, Schulman K. Covid-19 and health care’s digital revolution. N Engl J Med 2020 June 4;382:e82.

104. Serper M, Cubell AW, Deleener ME, et al. Telemedicine in liver disease and beyond: can the COVID-19 crisis lead to action? Hepatology 2020 72:723– 728.

105. Fix OK, Serper M. Telemedicine and telehepatology during the COVID-19. Clinical Liver Disease 2020;15:187–190.

106. Lowey NM. H.R.6074 - 116th Congress (2019-2020): Coronavirus Preparedness and Response Supplemental Appropriations Act. Published March 6, 2020.

107. Nouri S, Khoong EC, Lyles CR, Karliner L. Addressing equity in telemedicine for chronic disease management during the COVID-19 pandemic. NEJM Catalyst 2020 May 4. doi: 10.1056/CAT.20.0123.

108. Tapper EB, Asrani SK. COVID-19 pandemic will have a long-lasting impact on the quality of cirrhosis care. J Hepatol 2020 August;73:441–445.

109. American College of Surgeons. Local resumption of elective surgery guidance. Published April 17, 2020. https://www.facs.org/covid-19/clinical-guidance/resuming-elective-surgery. 

110. Mather JF, Seip RL, McKay RG. Impact of famotidine use on clinical outcomes of hospitalized patients with COVID-19. Am J Gastroenterol 2020;115:1617–1623.

111. Freedberg DE, Conigliaro J, Wang TC, et al. Famotidine use is associated with improved clinical outcomes in hospitalized COVID-19 patients: Gastroenterology 2020;159:1129.

PDF formatında oku