Hepatoselüler Karsinomada Tanı Evreleme ve Tedavi: 2018 "AASLD Practice Guidance"

PDF formatında oku

Hepatoselüler Karsinomada Tanı Evreleme ve Tedavi: 2018 "AASLD Practice Guidance"

Hepatology 2018; 68: 723-750Hepatology 2018; 68: 723-750

AMAÇ ve ÇERÇEVE

            Bu kılavuz hepatoselüler karsinomalı (HSK) hastaların veriye dayanan tanı, evreleme ve tedavisini ele almaktadır. Bu klasik anlamda bir kılavuz (“guideline”) değildir. Daha çok konuya hakim uzmanların klinisyenlere yardımcı olacak en son gelişmeleri ve uygulamaları ele aldığı bir dökümandır. Bir nevi son yayınlanan kılavuzların açıklarını, eksik yönlerini gidermeye yönelik bir metindir (1-3).

EPİDEMİYOLOJİ

WHO (“World Helath Organization”) verilerine göre HSK dünyada en sık 5. kanserdir ve kansere bağlı ölüm sebepleri arasında 3. sıradadır. Yıllık HSK insidensi uzak doğu Asya ve “sub-saharan” Afrikada yüzbinde 15, Ortadoğu, Akdeniz, doğu Avrupa ve kuzey Amerika’da yüzbinde 5-10 arasında iken, Kuzey Avrupa’da ise yüzbinde <5 civarındadır (4). Hepatit B virusunun (HBV) sık (prevalans ≥%8) olduğu ülkelerde uygulanan yaygın aşılama programları ile HSK insidensinde önemli azalmalar sağlanmıştır(5). Bu bilgiler HSK sıklığındaki farkın genetik değil, risk faktörlerinin farklı coğrafi dağılmından kaynaklandığını gösterir (6).

    HSK’nın görülme yaşı coğrafi faktörler, cinsiyet ve diğer risk etmenlerine göre farklılık gösterir. HBV infeksiyonu sıklığının ve perinatal bulaşın yüksek oranlarda olduğu ülkelerde daha erken yaşlarda (<50-60 yaş) görülen HSK, nadir olmayarak erken çocukluk ve adolesan dönemlerinde de görülebilir (7). Ailede HSK hikayesi ve “insretional mutagenesis”  erken yaşlarda görülen HSK’dan sorumlu olabilir. Hemen bütün dünyada HSK erkeklerde kadınlardan 2:1 ve 4:1 oranlarında daha sıktır. Kadınlarda HSK tanısı yaşı erkekerden daha ileridir(4).  Seks hormonlar ve seks farklılığı HSK gelişiminde önemli olabilir. Testesteron HSK gelişimi riskini arttırırken (hepatosit hücre siklusunun pozitif düzenleyicisi olarak), tersine mekanizma ile östradiol HSK riskini azaltıcı etki yapar(9).ABD’de son 20 yılda HSK sıklığında belirgin bir artış söz konusudur (10).  NCI (“National Cancer Institute”) tarafından uygulanan SEER (“the Surveillance Epidemiology End Results”)  programına göre; ABD’de 2016 yılında 39.200 HSK vakası ve 27.170 HSK’ya bağlı ölüm gerçekleşecektir. Son raporlar HSK sıklığının 2030 yılına kadar Hispanikler, siyahlar ve daha az olarak beyazlarda artmaya devam edeceğini, Asya kökenli olanlarda ise azalacağını göstermektedir (11).

İZLEME, TARAMA

Riskli Gruplar

HSK tanısı alan hastaların >%80’inde altta yatan siroz vardır(3). Kronik karaciğer hasarına sebep olan herhangibir etiyolojiya bağlı gelişen siroz HSK için risk faktörüdür.  Siroz ve HSK’nın en sık sebepleri HBV ve HCV infeksiyonarı ile birlikte alkole bağlı veya alkol dışı yağlı karaciğer hastalıklarıdır. Daha az sıklıkta olan sebepler herediter hemokromatoz, primer biliyer kolanjit, Wilson hastalığıdır. Obezite sıklığı dolayısıyla alkol dışı yağlı karaciğer hastalığı ve ona bağlı siroz ve HSK gelişen hasta sayısı artmaktadır (12).

İzleme ve tarama programına alınacak hastaları HSK gelişmesi riski belirler. Genel olarak bir izleme protokolü eğer yaşamı 100 gün (yaklaşık 3 ay) uzatıcı etkiye sahipse etkili kabul edilir(13). Diğer taraftan bir yıl fazla yaşam için harcanacak paranın ≤50.000 USD ise bu izleme etkilidir denir(14). Neticede bir toplumda HSK izlemesinin ne kadar maliyet etkin olduğu, o toplumdaki HSK prevalansı ile yakından ilgilidir. Child A sirozlu hastalarda HSK insidensi ≥%1.5 ise izleme sonucu yaşam süresi >3 ay artar (15). Buna karşılık US ve AFP ile HSK izlenmesinin, HSK insidensinden bağımsız olarak maliyet etkin olduğunu ileri süren yayınlar da vardır (16). İnaktif HBV infeksiyonlu (normal karaciğerli) kişilerde ise HSK insidensi >%0.2 ise izleme/tarama etkin olabilir(3).  Tablo-1’de HSK gelişmesi açısından riskli olan gruplar belirtilmiştir.

Tablo-1: Hepatoselüler Karsinoma İçin Yüksek Riskli Hastalar
Hasta grupları	İstenen insidens eşik değeri (>0.25 LYG; her yıl%)	HSK insidensi
İzleme Yararlı gruplar
Asyalı erkek HBV taşıyıcılar >40 yaş	0,2	%0,4-0,6/yıl
Asyalı kadın HBV taşıyıcılar >50 yaş	0,2	%0,3-0,6/yıl
Ailede HSK olan HBV taşıyıcılar	0,2	İnsidens daha yüksek
HBV Taşıyıcı Afrikan/Amerikan Siyahlar	0,2	HSK genç yaşlarda olur
Hepatit B’li Sirozlu Hastalar	0,2-1,5	%3,0-8,0/yıl
HepatitC’li sisoz hastaları	1,5	%3,0-5,0/yıl
Evre 4 Primer Biliyer Kolanjit	1,5	%3,0-5,0/yıl
Genetik Hemorkromatozis ve siroz	1,5	?, Olası >%1,5/yıl
Alfa-1 Antitrpsin Eksikliği ve siroz	1,5	?, Olası >%1,5/yıl
Diğer sirozlar	1,5	Bilinmiyor
İzleme Yararı Kuşkulu Gruplar
HBV Taşıyıcıları (erkek <40, kadın <50 yaş)	0,2	<0,2/yıl
Hepatit C ve ileri fibrozis (Evre 3)	1,5	<1,5/yıl
Nonsirotik NAFLD hastaları	1,5	<1,5/yıl
*LYG: “Life-Years Gained”, 0.25 LYG=3 months LYG

Sirozlu hastalarda yıllık HSK insidensi %1-8 arasında değişir.  Birey bazında HSK riski değerlendirmesi açısından daha ayrıntılı ve belirleyici testlere ihtiyaç vardır. Yaş, cinsiyet, karaciğer disfonksiyonu derecesine dayanan risk belirleme algoritmaları yetersizdir (17). Doku bazında gen ekspresyon profilleri bu konuda daha iyi bilgiler verebilir (18, 19). Bunlardan 186-gen ekspresyonunu içeren testin risk grubunu, dekompansasyonu ve HSK gelişmesi riskini belirlemede etkili olduğu belirtilmiştir (18).  Bu 186-gen içeren panelin 32-gen imzalı daha pratik şekli “Nanostring Platform”   uygulamaya konulmuştur. Bu testle değerlendirilen 263 cerrahi olarak tedavi edilen erken evre HSK hastasında; yüksek öngörü skoruna sahip olanlarda, düşük öngörü skoruna sahip olanlara göre 4 kat daha yüksek oranda (sırasıyla %41/yıl ve %11/yıl) HSK geliştiği belirtilmiştir (19). Sirozlu hastalarda HSK riskini belirlemede ümit verici sonuçlardır. Ayrıca “epitelyal hücre adhezyon molekülü”, “osteopontin”, “yüzey belirteci vimentin”, transforming growth factor beta/sirtuin”, ve “DNA tamir yolak üyeleri” gibi belirteçler üzerinde çalışılmaktadır (20-24).

Hepatit B Virüsü

HBV ve HSK ilişkisi kesindir(25). Aktif viral replikasyon yüksek derecede HSK riski ile birliktedir. Uzun süreli aktif infeksiyon ve kronik inflamasyon sonucu gelişen sirozda HSK riski en yüksek düzeydedir (26,27).  Buna karşılık inaktif HBV infeksiyonunda (taşıyıcılar) HSK riski yıllık %0.3 civarındadır. Spesifik HBV genotipleri ve mutasyonların HSK gelişmesindeki rolü, özellikle Asya dışındaki bölgelerde tam olarak anlaşılmış değildir. HBV DNA konak genomuna entegre olarak genetik hasar oluşturur. Tümör dışı hepatositlerde de DNA entegrasyonu olması, bunun HSK gelişiminin öncüsü olduğunu düşündürür.  Bundan dolayı sirotik olmayan hastalarda da HBV, HSK sebebi olabilir. Ancak üniform şekilde bütün yayınlar sirozda HSK riskinin çok daha yüksek olduğunu gösterir(28).

Sirotik olmayan HBV hastalarmda HSK insidensi %0.1-0.8 arasında değişir.  Sirozlu HBV hastalarında ise bu oran %2.2-4.3 arasındadır. Prospektif uzun süreli izlenen serilerde yüksek düzeyde devam eden HBV DNA viremisi ile brilikte HBeAg pozitifliği HSK riskini arttıran bir etmendir. Diğer taraftan ciddi sigara içimi ve alkol alınması halinde HSK riski 9 katı kadar artabilir (29).  HBV’ye karşı başarılı universal aşı uygulaması ve etkin antiviral ilaçlarla kronik B hepatiti tedavisi HSK insidensinde azalmalara yol açmıştır (30). Bu virusun HSK gelişimindeki rolünü kanıtlayan bir diğer önemli veridir. Kronik HBV infeksiyonlu kişinin ailesinde HSK’lı birey olması riski önemli ölçüde arttırır ve gerek izleme, gerekse tedavi kararında göz önüne alınmalıdır (31).

Hepatit C Virüsü

            Batı ülkelerinde HSK’nın en sık sebebi HCV infeksiyonudur. HCV’nin HSK sıklığındaki rolü her ülkenin HCV infeksionu prevalansına göre farklılık gösterir. Büyük bir hasta grubunu (12.000 HCV’li hasta) içeren prospektif çalışmada HCV’lilerde HSK riskinin 20 kat yüksek olduğu sirozu olmayan HCV’li kişilerde de HSK gelişebileceği, ancak ileri evre fibrozu ve sirozu (F3,F4) olmayan HCV ile infekte hastalarda HSK riskinin <%1 bulunduğu belirtilmiştir (32,33). HCV’li hastalarda siroz geliştikten sonra HSK riskinin hızla artarak %2-8 arasında bir insidense ulaşır (34).  IFN bazlı antiviral tedavilerden sonra virüs yok olsa bile HSK riski azalır, ancak tamamen ortadan kalkmaz (35). Özellikle ileri fibroz ve sirozlu hastalar başarılı HCV tedavisi sonrasında da HSK için izlenmelidir.

            Yeni ve oral yolla alınan, çok iyi tolere edilen direk etkili antiviral ilaçlarla (DEAİ) tedavi kalıcı viral cevap (KVC) oranını %95’in üzerine çıkarmıştır(36). DEAİ tedavisi sonrası portal hipertansiyon gerileyebilir, sirozun doğal seyri olumlu yönde değişebilir(37). DEAİ tedavisi sonrası HSK insidensinin arttığı yönündeki bulgular, daha sonra yapılan geniş çalışmaların sonuçları ile reddedilmiş ve hatta etkili DEAİ ile HCV eredikasyonu sonrası HSK insidensinde %71’e varan azalma olduğu belirtilmiştir(38).  Ancak sirozlu hastalarda azalmakla beraber HSK riskinin devam ettiği, hatta 10 yıllık takip sonunda HSK gelişen vakalar olduğu rapor edilmiştir.

            DEAİ ile HCV tedavisi HSK gelişmesi riskini azaltır. HSK gelişmiş hastalarda DEAİ tedavisini değerlendiren tek merkezli bir çalışmada, HCV’si tedavi edilen ve komplet tedavi cevaplı HSK tedavisi görmüş 58 hastanın ortalama 6 aylık takibi sonunda 3’ünde ölüm ve 16’sında HSK nüksü geliştiği bildirilmiştir(39). Buna karşılık 3 ayrı Fransız merkezde küratif HSK tedavisi sonrası HCV’si DEAİ ile tedavi edilen 660 hastanın takibi sonunda, DEAİ tedavisi sonrası HSK nüksünde artış olmadığı net olarak ortaya konmuştur(40). Total 41 çalışmayı (13.875 hasta) içeren sistematik bir incelemede DEAİ ile tedavi edilen ve kalıcı viral yanıt gelişen hastalarda HSK nüksünde artış olmadığı (IFN-esaslı tedavi ile tedavi edilenlerle mukayese edildiğinde) gösterilmiştir (41)… HSK küratif tedavisi tamamlandıktan sonra yapılan HCV tedavisi sonrası 3-6 aylık izleme sonrasında nüks görülmemiştir (42).

NAFLD (“Nonalcoholic Fatty Liver   Disease”)

            Dünyada NAFLD prevalansı %25 civarında olup giderek artmaktadır (43). NAFLD ve HSK arasındaki ilişki çok iyi bilinmektedir(12). 315 HCV infeksiyonlu ve 195 NAFLD’lı sirozlu hastaları içeren çalışmada(44); ortalama 3.2 yıl izleme sonunda kümülatif HSK insidensi NAFLD grubunda %2.6, HCV grubunda ise %4 bulunmuştur(p=0.09). NAFLD tanılı 6 bin civarında hastanın retrospektif olarak değerlendirildiği Japon çalışmasında; ileri fibrozisli (F3/4 veya NASH evre 3 / 4) NAFLD vakalarında, fibrozisi olmayanlara kıyasla HSK insidensi 25 kat daha yüksek bulunuştur(45). İleri fibroz ve sirozlu hastalarda NAFLD ciddi bir HSK riski oluşturur (yıllık insidens >%1). Bu hepatit C’ye nazaran daha düşük bir insidensi gösterir. Nonsirotik NAFLD hastalarında ise yıllık HSK riski %1’in altındadır(46,47)… NAFLD HBV ve HCV’ye nazaran görece düşük HSK insidensine sahip olmasına karşın, toplumdaki yaygınlığı sebebiyle en sık görülen HSK sebeplerinden birisini oluşturur.

            “The Population Attributable Fraction” (PAF) HSK gibi hastalıklar için risk faktörünü belirlemede katkıda bulunan bir parametredir. Toplam 6991 HSK’lı ve 68 yaşın üzerindeki hastayı içeren bir popülasyonu içeren çalışma PAF açısından ele alınınca; Obezite ve Diabetes Mellitus’un (DM) ekarte edilmesi halinde HSK riskinde %40 azalma olduğunu göstermektedir(48). Üstelik bu 2 eşlik eden hastalığın etkisi HCV’nin eklediği riskten daha yüksektir. Bu nedenle metabolik sendrom ve onun elemanlarının hedef alınması HSK’nın önlenmesi açısından büyük öneme haizdir.

DİĞER KARACİĞER HASTALIKLARI     

            Alkole bağlı karaciğer hastalıkları, özellikle siroz HSK için bir diğer önemli risk etmenidir. Alkolik siroza bağlı HSK’nın HSK havuzundaki sıklığı %20-25 arasındadır(49). Alkolik sirozlu hastada yıllık HSK insidensi %1.3-3 arasında değişir(50). Alkole bağlı karaciğer hastalıklarında PAF etkisi %13-23 oranındadır. Bu etki cinsiyet ve ırka göre değişir. Alkolik karaciğer hastalığına ek olarak, özellikle kronik viral hepatitin (HCV ve HBV gibi) varlığı siroz ve HSK riskini önemli oranda arttıran bir faktördür(48). Özetle alkole bağlı siroz önemli ve sık bir HSK nedenidir.

            Siroza sebep olarak HSK’ya yol açan diğer karaciğer hastalıkları arasında herediter hemokromatozis (HH), primer biliyer kolanjit (PBK), otoimmun hepatit (OH) ve alfa-1 antitripsin eksikliği sayılabilir (51-53).  İsveç’te 1847 HH hastası ve 5973 birinci derece akrabalarında yapılan sağlık kayıtlarına bağlı çalışmada, 62 HSK vakası saptanmış ve HH hastalarında HSK riskinin 20 kat arttığı gösterilmiştir. Diğer kanserler için böyle bir risk söz konusu değildir.  HH hastalarının 10 yıllık izlenmesinde HSK gelişmesi riski erkeklerde %6, kadınlarda ise %1.5 bulunmuştur(51).  PBK tanısı almış sirotik PBK hastasında 3 yıllık kümlatif HSK riski %5.9’dur (52). Diğer taraftan 6528 OH hastasının 8 yıl takibinde HSK insidensi araştırılmış ve 1000 hasta yılı için 3.1 insidens hesap edilmiştir. OH görece düşük dereceli de olsa HSK için bir risk faktörüdür (52).  Alfa-1 AT eksikliğine bağlı sirozlarda ise yıllık HSK insidensi %1 civarındadır (53).

            HSK için izlemede amaç hastaların sağkalımını düzeltmek olduğundan, hedef kitle tedavi edilebilir hasta grupları olmalıdır. Bu açıdan bakılınca Child A ve B hastalar taranmalı, Child C hastalar ise karaciğer nakli adayı ise izlenmeye alınmalıdır. Karaciğer hastalığının ciddiyeti yanı sıra, hastanın yaşı, yandaş hastalıkları ve kötü performans durumu gibi parametreler gözönüne alınarak izleme programına alınması önerilir.  Pediatrik HSK ise ikinci en sık görülen pediatrik habis tümördür. 18 yaşaltı popülasyonda HSK insidensi yüz binde 0.05’tir (yani iki milyonda bir HSK)(54). Bu araştırmaya göre son 4 dekat boyunca pediatrik HSK insidensi oldukça sabittir, artış görülmemiştir. HBV, biliyer atrezi, primer sklerozan kolanjit, Fanconi sendromu, herediter tirozinemi ve glikojen depo hastalığı Tip 1A başlıca pediatrik HSK sebepleridir. Bu hasta gruplarında da yıllık insidens çok düşük düzeylerdedir.

Kılavuzun Önerileri (“Guidance Statements”)    

• Sirozlu erişkin hastalar HSK gelişmesi açısından en riskli gruplardır ve mutlaka izleme programına alınmalıdır.
• DEAİ tedavisi ile kür sağlanan sirozlu HCV hastalarında HSK riski azalmakta, ancak devam etmektedir. Bu hastalar da izleme programında olmalıdır.
• Siroz gelişmemiş (ve ileri evre fibrozu olmayan) HCV ve NAFLD hastalarında HSK riski anlamlı derecede düşüktür ve rutin izleme önerilmemektedir.

TARAMA / İZLEME TESTLERİ

1A. AASLD sirozlu hastalarda düzenli izleme önermektedir. Çünkü bu yaklaşım sağkalımı arttırmaktadır.  Bu yaklaşımın
Kalite/kesinlik bulgusu orta derecede,
Tavsiyenin gücü ise kuvvetlidir.    

1B. AASLD her 6 ayda bir US(ultrasonografi) ile (AFP ile birlikte veya değil) izleme önerir. Bu yaklaşımın
Kalite/kesinlik bulgusu: Düşük,
Tavsiyenin gücü ise şartlara göre değişir.

1C. AASLD transplant listesinde olmayan Child C sirozlu hastalarda tarama/izleme önermez. Sebebi Child C siozda sağkalım beklentisinin kısa süreli olmasıdır. Bu yaklaşımın
Kalite/kesinlik bulgusu; Düşük,
Tavsiyenin gücü: Şartlara göre değişir.

 TEKNİK AÇIKLAMALAR

1. Hangi izleme protokolünün (US veya US ile birlikte AFP tayini) sağkalıma daha olumlu etki yaptığını tayin etmek mümkün değildir.
2. Optimal izleme aralıkları 4-8 ay arası (bana göre 3-6 ay arası) değişir.
3. Karaciğer hastalığının etiyolojisine veya risk belirleme modellerine göre izleme protokolünde değişiklik şimdilik önerilmemektedir.

            AASLD’nin mevcut verilere göre HSK izlemesi önerdiği hasta grupları Tablo-1’de verilmiştir. İzlemede önerilen yöntemler AFP ile birlikte veya tek başına US (Üst Karın Ultrasonografi)  incelemesidir.  Birçok çalışmada US ve AFP birlikte daha etkin bulunmuştur (55). US ile AFP’yi mukayase etmeye yönelik bilgiler yeterli değildir. Yeni bir çalışmada HSK izleme prtokolündeki yanıltıcı sonuçların hastalar için zararlı olduğunu, bunun da daha çok US ile görülen yalancı pozitiflik ve karar verilemeyen lezyonlardan kaynaklandığını belirtmektedir(56). Özellikle başta obezite, alkolizm ve NAFLD’a bağlı sirozlu vakalarda olmak üzere (genel olarak bu patolojilerde karaciğerde heterojen bir görünüm olma ihtimali yüksektir) %20 ve üzerinde sıklıkla US yanıltıcı olabilir ve daha ileri incelemeler gerekir (57). 

            Yeni kılavuzlarda sirozlu hastalarda HSK izleminde US’nin yapılışı, bulguların nasıl tanımlanacağı ve rapor edleceği belirlenmiştir(58). Buna göre; karaciğerde fokal anormallikler (yer kaplayan lezyonlar) yok veya saptanan lezyonlar net olarak selim karakterde (basit kist veya hemanjiom) ise US incelemesi negatiftir. Kesin olarak selim olduğu söylenemeyen ve 10mm.den küçük fokal lezyonlarda US incelemesi nondiagnostiktir. Bu durumda normal izleme protokolüne devam edilir. Fokal lezyon >10mm ise ve basit kist gibi net bir selim lezyon değilse US incelemesi pozitif kabul edilir(59). Daha sık izleme veya daha ileri yöntemlerle (MRI veya BT) değerlendirme gerekir.

            AFP >20ng/ml ise test pozitif kabul edilir. Bu değerlerde HSK tanısı için duyarlılık %90, özgüllük %60 civarındadır(60). Bu değerler HSK prevalansı %5 olan bir popülasyonda %25 pozitif öngörü sağlar. AFP testinin US izlemesine eklenmesinin ne kadar tanı değeri taşıdığı bilinmemektedir. Bazı yayınlar tek bir eşik AFP değeri (20ng/ml gibi) yerine, ardışık ölçümlerde giderek artan AFP değerlerinin HSK tanısı için daha duyarlı ve özgül olduğunu belirtmek-tedir(61). Ayrıca siroz etiyolojisine göre farklı eşik AFP değerleri kullanılması testin tanı değerini yüksel-tebilir(62). AFP’ye ek olarak başka biyomar-kerlar söz konusudur. “Lens Culinaris” AFP, Lektine-bağlı AFP subfraksiyonu (AFPL3%) ölçümü daha özgül, ancak daha az duyarlıdır(63). Bir diğer test bir protrombin varyantı olan DCP’dir (“des gamma carboxy protrom-bin”) ve HSK tarafından artan miktarlarda üretilir(64-67). Bu AFP’ye ek testler FDA tarafından rutin izlemede değil, HSK’lı hastada risk değerlendirmesi açısından onaylanmıştır. Son yıllarda AFP, AFPL3% ve DCP ile birlikte hastanın yaşı ve cinsiyetini içeren bir diagnostik model olarak GALAD (Gender, Age, AFP, AFPL3 ve DCP) geliştirilmiş, ancak henüz faz 3 ve faz 4 çalışmaları yapılmamıştır(68).

            Ayrıca daha yeni, novel kanser biyomarker geliştirme araştırmaları devam etmektedir; Bunlar kanser-spesifik DNA mutasyonları, DNA’nın farklı metilasyon bölgeleri, MikroRNA’lar, “Long noncoding ”RNA’lar, “Native and posttranslationally modified proteins”  ve biyokimyasal metabolitler. Çalışmalar tümör hücreleri eksozomlarında eksprese edilen birçok biyomolekülün, normal hücrele-rinkinden farklılıklar gösterdiğini ortaya koymak-tadır(69). NCI (“National Cancer Istitute”) Early Detection Tumor Network” klinik marker geliştime ve izleme proto-kolleri için bir kılavuz hazırlamıştır(70). Buna göre prospektif örnek biriktirilmesi, retrospektif kör değerlendirme dizaynı (“PRoBE: the prospective-specimen collection, retrospective blind evaluation”) yeni biyomarker geliştirme yöntemi olarak önerilmektedir.

            Gerek multifaz kontrastlı Bilgisayarlı Tomo-grafi (BT) (“Croos-sectional, multiphase, contrast-enhanced computed tomography: CT”), gerekse kontrastlı MRI (“Magnetic Resonance Imaging”) HSK tanısında yüksek diagnostik performansa sahip yöntemlerdir, ancak HSK izleme programlarında rutin kullanım için önerilmezler. Ancak 407 sirozlu hastanın US ve MRI (“liver-specific contrast”) ile izlendiği ve toplam 43 hastada HSK gelişen çalışmada; sadece US ile tanı konan 1 hasta, sadece MRI ile tanı konan 26 hasta, her iki yöntem ile tanı konan 11 hasta ve her iki yöntemle de atlanan(tanı konulamayan) 5 hasta bildirilmiştir (71). MRI ve US ile yalancı pozitif tanı oranları sırasıyla %3 ve %5.6’dır. MRI sonuçlarının üstünlüğü provokatif düzeydedir ve izleme proto-kollerinin yeniden gözden geçirilmesi söz konusudur. Kısa süreli MRI ile daha az kontrast kullanılarak yeterli “cross-sectional” kesitlerle yapılacak ekonomik inceleme cazip bir yaklaşımdır (71-74). Burada T2-ağırlıklı ve “diffusion”-ağırlıklı görüntülerle destek-lenen, “post-gadoxetate disodium” injeksiyonu sonrası alınacak hepatobiliyer T1-ağırlıklı incelemelerle yapılacak kısa süreli protoklle HSK tanısında ulaşılan duyarlılık %80-90 ve özgünlük %91-98 arasındadır. Özellikle US ile değerlendirmenin zor olduğu (obezite, siroza bağlı belirgin parankimal heterojenite vb) hallerde kısa süreli MRI tercih edilecek izleme yöntemi olabilir.

Kılavuzun Önerileri (“Guidance Statements”) 

• AFP dışındaki yeni, novel biyomarkerlar olumlu sonuçlar verebilir. Ancak rutin klinik kullanıma alınmaları için faz 3 ve faz 4 çalışmalarla değerlendirilmeleri gerekir.
• BT ve MRI, HSK tarama/izlemesi için rutin yöntemler değildir. Ancak US ile değerlendirmenin zor olduğu hastalarda bu amaçla kullanılabilirler.

HSK TANISI

2. AASLD, HSK tanısı için multifazik BT veya multifazik MRI yöntemlerini önermektedir. Her iki yöntem tanıda benzer yüksek performansa sahiptir.         Kalite/Kesinlik bulgusu: BT vs MRI içindüşük düzeyde,
Tavsiyenin gücü: Kuvvetli

3A. Sirozu ve tanımlanamayan nodüler lezyonları olan hastalarda AASLD, alternatif yöntemlerle görüntüleme, daha sık izleme, farklı kontrast madde ile inceleme veya biyopsi gibi alternatif veya tamamlayıcı tanı araçlarını önerir.
Kalite/Kesinlik bulgusu: Çok düşük,
Tavsiyenin gücü: Şartlara bağlı

3B. AASLD her tanımlanamayan nodüler lezyonda rutin biyopsiye karşıdır.
Kalite/Kesinlik bulgusu: Çok düşük,
Tavsiyenin gücü: Şartlara bağlı (“conditional”)

TEKNİK AÇIKLAMALAR

1. Bir hasta için en uygun modalitenin (radyolojik yöntem) ve kontrast maddenin seçimi tanısal gücün yanı sıra bir çok başka etmene bağlıdır. Söz konusu modalitenin mevcudiyeti, işlem süresi, çıktı kalitesi, planlanmış aktivite, teknik kapasite, işlemin fiyatı ve toplam ödeme, hastanın terciği ve güvenlikli ortam gibi faktörler söz konusudur.
2. Bütün araştırmalar akademik merkezlerde yapılmıştır. Multifazik MRI multifazik BT’ye oranla çok daha kompleks teknolijik özelliklere sahip olduğundan, karaciğer MRI incelemesi olanağına sahip olmadan yaygın olarak en üstün tanısal işlem verisine ulaşmak mümkün olmayacaktır.
3. Karaciğerde HSK düşünülen fokal lezyonlarda rutin biyopsi önerilmez. Histolojik tanının tedavi kararını etkileyecek derecede önemli olduğu durumlarda biyopsi yapılabilir. Ancak karaciğer biyopsisinin kanama riski, tümör yayılması, negatif sonuçlu biyopsinin yetersiz örnek alınmasına bağlanması (gerçekten de söz konusu nodül selim lezyon olabilir) gibi sorunları söz konusudur.

GÖRÜNTÜLEME ("Imaging")

HSK tanısında en önemli yöntemdir. Birçok solid kanserlerin aksine, HSK tanısı, biyopsi ile histolojik konfirmasyona gerek olmadan doğrudan görüntüleme ile konabilir ve tedavi düzenlenir. Biyopsi gerektiği zaman, görüntüleme yardımı gerekir. AFP ve diğer serum belirteçlerinin tanıdaki rolü daha geri plandadır. HSK’ya tanısal yakaşım algoritması Şekil-1’de verilmiştir. Riskli grupta yer alan ve tarama testleri pozitif olan hastalarda HSK tanısı için ilk başvurulacak tanı aracı multifaz MRI veya BT dinamik incelemeleri olmalıdır. “American College of Radiology” nin hazırladığı ve 2011 yılından beri bilinen "CT/MRI Liver Reporting and Data System" (LI-RADS) kılavuzu BT/MRI incelemesinin nasıl yapılacağı, değerlendimesi ve nasıl rapor edileceğini belirtmektedir (75).

LI-RADS sistemi BT/MRI ile değerlendirilecek olan ≥10mm lezyonların HSK olma, ya da olmama ihtimallerini semikantitatif olarak hesaplar. HSK dışı karaciğer tümörlerinin (kolanjiokarsinoma, mikst tümörler vb) tanısına yardımcı olur. LI-RADS 1 kesin olarak, LI-RADS 2 ise yüksek olasılıkla selim lezyonu tanımlar. Kesin selim lezyonlar olarak kistler, tipik hemanjioma ve benzeri lezyonlar sayılabilir. LI-RAD 2’de ise atipik hemanjioma ve siroza bağlı fokal parankimal anormallikler söz konusudur. LI-RADS 3 lezyon düşük olasılıkla HSK olarak değerlendirilir. Örneğin sadece arterial fazda küçük bir alanda boyanma olması, diğer fazlarda lezyonun görülmemesidir. Bunun en sık sebebi arterio-venöz şantlar veya küçük HSK olabilir. LI-RADS 4 yüksek olasılıkla HSK’yı gösterir. Örnek çapı ≥20mm, arteriel boyanma görülen, kapsüllü ancak venöz fazda tipik “washout” saptanamayan veya zayıf olarak görülen lezyonlar bu gruba girer. Ayırıcı tanıya displastik nodül, diğer karaciğer tümörleri veya selim lezyonlar girer. LI-RADS 5 kesin HSK tanısını gösterir. LI-RADS 5 ile OPTN (“Organ Procurement and Transplantation”)  Klas 5 ve AASLD 2011 kriterleri ile aynıdır.T2 fazda hiperintensite, diffüzyonda restriksiyon, lezyonda artmış yağ dokusu gibi ek bulgular HSK tanısını destekler. Ancak mutlaka LI-RADS sisteminde belirtilen ana bulgular olmalıdır. Bu hastalarda biyopsi gerekmez. LI-RADS M büyük ihtimalle habis bir karaciğer tümörü olduğunu gösterir, ancak HSK için tipik bulgular yoktur. Sıklıkla intrahepatik kolanjiyokarsinoma veya atipik HSK veya mikst tip tümör olabilir. Bu hastalarda tanı için çoğu kez lezyon biyopsisi gerekir.

LI-RADS sistemi başta HSK olmak üzere karaciğer tümörlerini değerlendirmede en iyi yöntemdir (76-81). LI-RADS 1 hastada HSK olma ihtimali sıfırdır. LI-RADS 2’de HSK olma ihtimali %11’dir(76,77,80,81). LI-RADS 3’te HSK olma ihtimali görece yüksek olup %33’tür(76,77,80,81). LI-RRADS 4 olduğu zaman lezyon %80(%64-87) olasılıkla HSK’dır (76,77,80,81).  LI-RAD 5 ise lezyon çok yüksek oranda %96(%95-99) HSK’dır (76-81). LI-RADS M olanların %42’sinde HSK, %57’sinde ise diğer habis tümörler veya mikst (HSK ve kolanjiokarsinoma) olanlar söz konusudur(76,77,80,81).

Diğer taraftan tedavi edilmeden izlenen lezyonlarda saptanan kümülatif HSK tanısı ile LI-RADS arasında pozitif bir ilişki vardır (82-85). Prospektif izlemde LI-RADS 1 lezyonlarda progresyon yoktur, HSK gelişimi görülmez. Toplam 24 aylık izlemede HSK veya diğer kanserlerin sıklığı LI-RADS 2 lezyonlarda %0-6, LI-RADS 3 lezyonlarda ise %6-15 civarındadır. LI-RAD 4 olanların takibinde ise %46-68 oranında HSK ve diğer kanserler saptanmıştır.

Diagnostik MRI veya BT’de lezyon saptanamayan ya da LI-RAD 1 veya 2 bulguları gözlenen hastalar tekrar 6 aylık US takibine alınır. LI-RADS 2 hastalarda 6 ay sonra US yerine bir kez daha multifaz MRI ya da BT yapmak düşük derecede (<%10 ihtimalle)  de olsa erken HSK tanısı koyulmasını sağlayabilir. MRI veya BT ile saptanan lezyon kategorize edilemiyorsa bir diğer yöntemle (örneğin BT yapılmış ise MRI ile) lezyon tekrar değerlendirilmelidir. Kategorize edilemeyen lezyon selim veya habis özelliği net olarak anlaşılamayan yer kaplayan patolojilerdir. LI-RADS 3 olanlara lezyon biyopsisi yapılırsa %15’nde HSK saptanırken, biyopsisiz yaklaşık 2 yıl izlenenlerde yine %15 oranında HSK geliştiği (LI-RADS 5 oldukları) bildirilmiştir. Bu sebeple karaciğerinde ≥10mm tanımlanamayan lezyon (LI-RADS 3) olanlarda, sonraki izleme dinamik MRI veya BT ile olmalıdır. Biyopsi yapılan LI-RADS 4 hastaların %80’inde HSK, sadece %3’ünde ise HSK dışı malignite tanısı komuş, izlenen LI-RADS 4’lerin %68’inde 2 yıl içinde LI-RADS 5 HSK gelişmiştir…   Bu yüzden LI-RADS 4 hastalarda eğer yapılması uygunsa ve tedavi kararını etkileyecek ise biyopsi ile kesin tanının konulması mantıklı bir yaklaşımdır. Aksi takdirde hastaların 3 ay gibi kısa sürelerle LI-RADS 5 oluşana kadar takibi gerekir.  LI-RADS 5 kesin HSK tanısı koydurur, istisnalar dışında biyopsi ile teyid gerekmez. LI-RADS M kesin olarak maligniteyi gösterir, ancal lezyonun spesifik tanısı için biyopsi önerilir. Karaciğer lezyonlarının tanısı ve değerlendirilmesi multidisipliner bir yaklaşımı gerektirir. Özellikle Lİ-RADS 4 ve Lİ-RADS M sınıfı lezyonlar 1cm.den büyük ise hastaya göre özel yaklaşımlar gerektirir.

            Makrovasküler tümör invazyonu bir diğer tanı kriterleri netleşmemiş alandır. En sık venöz vasküler invazyon sebebi HSK olmasına rağmen, intrahepatik kolanjiokarsinoma veya diğer maligniteler de söz konusu olabilir. Ana lezyonun karakteri vasküler invazyonun nedeni hakkında yol gösterici olabilir. Bu konuda daha net tanı kriterlerine ihtiyaç vardır. Değerlendirme hasta bazında yapılmalıdır. 

            AASLD, HSK’lı bir hastanın diagnostik değerlendirmesinde, benzer düzeyde performanslarından dolayı multifaz MRI veya BT’yi önermektedir(2). Yeni bir meta-analiz ekstraselüler veya hepatobiliyer ajanla yapılan MRI’nın HSK tanısında BT’den üstün olduğunu göstermektedir(86). Yine de bu çalışma her hastada MRI yapılması için yeterli verilere sahip değildir. Birçok farklı etmen MRI ve BT kalitesine etki eder. Multifaz MRI için 2 farklı kontrast madde vardır. BT’de kullanılana benzer şekilde, ekstrasellüler ajanla yapılan MRI ile lezyonların tanısı ve değerlendirilmesi kan akımı değişikliklerine bağlıdır. Hepatoselüler kontrast ajanlar ise kan akımına ek olarak hepatoselüler fonksiyon hakkında bilgi verir. Kesin olarak bir kontrast ajan diğerine tercih edilmelidir denilemez. En doğrusu hastaya ve olanaklara göre en uygun ajanın tercih edilmesidir. Bu konuda; hastanın tercihi, hastanın işleme uyumu(nefesini tutma vb), klostrofobi varlığı, assit olması, MRI için kontrindikasyon bulunması, renal fonksiyonların durumu, iyotlu (BT için) veya godolinium temelli (MRI için) kontrast maddeye karşı reaksiyon hikayesi, hastanenin olanakları, ekipman durumu, radyoloğun deneyimi ve diğer bazı etmenler seçilecek yöntem (MRI veya BT) ve kontrast madde konusunda belirleyici olabilir. Her merkez kendisi için en uygun olan yöntem ve algoritmayı belirli sınırlar içinde uygulayabilir.

Multifaz MRI ve BT gibi diagnostik yöntemlerin başarısı, aranan patolojinin görüntüleme yöntemi öncesi var olma ihtimali ile yakından ilişkilidir. Yüksek riskli popülasyonda bu yöntemler tanının noninvazif teyidini sağlar. Sirotik olmayanlarda ise bu tanı yeteneği azalır. Konjenital hepatik fibrozis ve portal hipertansiyonun seyrek görülen vasküler formlarında (Budd Chiari sendromu, herediter hemorajik telanjiektazi, kardiyak siroz, nodüler rejeneratif hiperplazi, portal venin kronik tıkanıklığı veya konjenital yokluğu halleri) bulunan selim hiperplastik nodüller HSK ile karışabilen görüntülere sebep olabilir (87). Bu durumlarda görüntüleme HSK tanısında yeterince güvenilir olmayabilir. Gerekirse biyopsi ile tanı sorunu çözülebilir. 

            HSK tansında kullanılabilecek diğer bir yöntem bu konuda usta eller tarafından yapılacak “contrast-enhanced” ultrasonografidir(CEUS). Yakın zamanda yayınlanan bir meta-analizde; HSK tanısında CEUS’un duyarlılığı %85, spesifikliği %91 bulunmuştur (88). Ancak bu meta-analizde hasta sayısının azlığı, hasta seçiminde sorun (US için uygun hastalar) olduğu gibi eksiklikler vardır ve sonuçlar genellenmemelidir. Üstelik bu sonuçların CEUS konusunda uzman bulunmayan merkezlerde olamayacağı bilinmelidir. ABD popülasyonunda CEUS’un HSK’da tanı değeri konusunda prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

PATOLOJİ

            Dinamik (“contrast-enhanced”) görüntüleme yöntemlerinde tipik HSK bulguları olmayan ve LR-4 veya LR-M sınıfında bulunan karaciğer lezyonlarında mutlaka biyopsi düşünülmelidir. Yüksek dereceli displastik nodül; sitolojik atipi, yapısal değişiklikler ile karakterlidir, ancak atipi HSK tanısı için yeterli değildir. Sıklıkla bu lezyonlarda hücre dansitesinde artış, düzensiz trabeküller, küçük hücreli değişim ve “unpaired” arterler vardır, faka stromal invazyon bulgusu yoktur (89). Keratin 7 veya 19 ile immun boyanma zor vakalarda stromal invazyon ile duktüler reaksiyonlar ve psödoinvazyonu ayırdetmemizi sağlayabilir. HSK tanısı için güvenilir kriterler konunun uzmanları tarafından geliştirilmiştir(90).

            Çok sayıda biyomarker; “glypican-3” (GPC3), “heat shock protein” 70 (HSP70), ve “glutamine synthetase” (GS) HSK’nın displastik nodülden ayırd edilmesi için önerilir (Hepatology 2007;45.725-34). Bu 3 belirteçin diagnostik değeri 186 hastalık (13 rejeneratif nodül, 21 “low-grade” displastik nodül, 50 “high-grade” displastik nodül, 17 “very well differentiated” HSK, 40 “well-differentiated” HSK ve 35 “poorly-differentiated” HSK vakası) seride araştırılmıştır(91). En az 3 markerdan 2’si pozitif ise doğru HSK tanısı %78.4 olup, spesifiklik %100’dür. Bu panelin tanı değeri daha sonra 2cm.den küçük karaciğer nodülü olan 60 hastalık bir prospektif çalışmada valide edilmiştir(92). İki belirteç pozitif ise HSK tanısı için duyarlılık %60, spesifiklik %100 bulunmuştur. Bu belirteçlerin rutin hematoksilen ve eosin incelemesine ek olarak kullanımı için daha geniş çalışmalara ihtiyaç vardır.

Kılavuz Önerileri (“Guidance Statement”)

• US ile saptanan >1cm lezyon var ve/veya AFP>20ng/ml ise HSK için diagnostik modalitelere (Multifaze MRI veya BT) başvurulmalıdır.
• Yüksek riskli hastalarda HSK tanısı için multifaz görüntüleme yöntemlerinde katı kriterler uygulanmalıdır. Multifaz MRI ve BT için; karaciğerde saptanan ≥1cm lezyonlarda; arteriyel fazda kontrastla boyanarak aşırı belirginleşme (“hyperenhancement”), ardından venöz fazda kontrast maddenin atılması (“washout”), “threshold growth” ve kapsülün görüntülenmesi ana görüntüleme bulgularıdır. Bu kriterler olmadığı halde HSK veya başka bir malignite düşünülüyorsa lezyondan biyopsi yapılmalıdır.
• Sirotik olmayan hastalarda, arteriyel fazda boyanma ve venöz “washout” olsa bile sadece görüntüleme ile HSK tanısı konulamaz. Biyopsi gerekir.
• GPC3, HSP70 ve GS gibi histolojik belirteçler; eğer rutin histoloji ile HSK tanısı konulamıyorsa, yüksek dereceli displastik nodül ile HSK ayırıcı tanısında değerlidir.

EVRELEME

            HSK’lı hastaların çoğunda altta yatan hastalık siroz olduğu için, prognoz tümör yükü yanı sıra karaciğer disfonksiyonu ve hastanı performansına (“performans status” PS) bağlıdır. Solid tümörlerin çoğunda evreleme (“tumor-node-metastasis” TNM sınıflaması) cerrahi girişimden sonra, çıkarılan tümörün patolojik incelemesi ile yapılır. Ancak TNM sistemi karaciğer hastalığının derecesini ve hastanın performans (PS) durumunu içermez. Buna karşılık en popüler evreleme sınıflaması olan “Barcelona Clinic Liver Cancer” BCLC) sınıflaması PS değelendirmesini içerir. Diğer evreleme sınıflamaları olarak “Cancer of the Liver Italian Program; CLIP), “Japan Integrating Staging” JIS) ve “Chinese University Profnostic Index;              

CUPI” sayılabilir (93). Universal olarak kabul görmese de BCLC evrelemesi (Şekil-2); tümör yükü yanı sıra karaciğer fonksiyonunu ve performans durumunu içerdiği için hepatoloji camiası tarafından en çok prognostik öneme sahip sınıflama olarak kabul edilir(3.94).  BCLC evrelemesinin prognostik kabiliyeti Amerika, Avrupa ve Asya popülasyonlarında gösterilmiştir(95-97).  BCLC’nin değeri onun hastaların sağkalımlarını 0, A, B, C ve D alt gruplarına ayırarak ayrıntılı olarak değerlendirmesi ve hasta tedavisine doğrudan yön vermesinden kaynaklanır. “Hong Kong Liver Cancer Staging” (HKLC) sınıflaması daha ayrıntılı ve farklılıkları daha iyi belirleyen bir özelliğe sahiptir(98). BCLC ile mukayese edilirse, HSK ile ilgili hafif semptomları olanlarla daha ciddi klinik tablosu olanları ayırd eder. Dahası HKLC orta dereceli veya ileri evre HSK’lı hastalardan daha agresif tedavilerin yapılmasına uygun olanların belirlenmesini sağlar. Ancak HKLC ile lgili birçok sorun söz konusudur. Toplam 9 kriter kullanmakta ve bu yüzden kolay uygulanabilir olmaktan uzak bir kompleks yapıdadır. Daha sonra bu kriter sayısı 9’dan 5’e azaltılmıştır(99). Bu değişiklik diğer çalışmalarla valide edilmemiştir. HKLC sınıflaması HBV dışı hasta gruplarında da yeterince değerlendirilmemiştir.

 

HSK’lı hastalarda prognozun belirlenmesi için kanıta dayalı kriterler geliştirimiştir(100). Bu kriterlerin tamamını karşılayan tek sınıflama BCLC’dir. Şekil-2’de BCLC evreleme sistemi minör değişkliklerle verilmiştir. Performans durumu BCLC 0, A ve B için 0-1 olarak değiştirilmiş ve klinik pratikte daha uygun hale getirilmiştir (101). BCLC evre C için çoğu faz 3 çalışmalarda 0-1 performans kabul edilmiştir.  Bunun için performans durumunun 0-2 olarak belirlenesi önerilir. BCLC evrelemesi yakında modifiye edilmiştir (102). Yeni şekil valide edilmediği için eski hali halen uygulanmaktadır.

Kılavuz Önerisi (“Guidance Statement”)

• BCLC evreleme sistemi, HSK’lı hastaların değerlendirilmesinde kullanılmalıdır.

TEDAVİ

            Son 10 yılda HSK tedavisinde; teknolojik gelişmeler ve hasta seçimindeki doğrulara bağlı olarak çok önemli ilerlemeler olmuştur. Mevcut tedavi seçenekleri küratif ve küratif olmayan girişimler olarak iki grupta değerlendirilir. Küratif tedaviler cerrahi rezeksiyon, ortotopik karaciğer nakli(kadaverik veya canlı vericili) ve ablatif yöntemler olarak termal ablasyonu (RF veya MWA) içerir. Küratif olmayan tedaviler TACE(“Transaretriel Chemoembolization”), TARE (Transarteriel Radioembolization) ve SBRT’dir (Sterotactic Body Radiation Therapy). Şekil-3’te kanıta dayalı olarak BCLC’ye göre her evrede önerilen tedavi seçenekleri görülmektedir

Küratif Tedaviler              

4. AASLD Child A sirozlu ve T1 veya T2 HSK’lı hastalarda RFA ve rezeksiyon önerir.
   Kalite/Kesinlik Bulgusu: Orta derecede,
   Tavsiyenin kuvveti: Şartlara bağlı.
5. AASLD başarılı şekilde rezeksiyon veya ablasyon yapılmış HSK’da rutin adjuvan tedaviyi önerir.
   Kalite/Kesinlik Bulgusu: Zayıf derecede,
   Tavsiyenin kuvveti: Şartlara bağlı.

TEKNİK AÇIKLAMALAR

1. Rezeksiyon ile diğer tedavileri (“Locoregional therapies” LRT; TARE, TACE veya ablatif tedaviler olarak; RFA, MWA) direkt karşılaştıran çalışmalar yoktur. Mevcut indirekt verilere göre rezeksiyon daha iyidir.
2. Klinik pratikte rezektabilite kriterleri açısından görüş birliği söz konusu değildir. Bu konuda sadece cerrahi teknikler ve yaklaşım açısından değil, portal hipertansiyonun derecesi ve hastanın performans durumunun değerlendirilmesi bakımından da belirgin farklılıklar vardır.
3. Evre T1, T2 ve boyutu <1cm ile 5cm arasında olan tümörlerde tümörün boyutu, sayısı, lokalizasyonu gibi etmenler tedavi kararını etkiler. Uygun yerde lokalize, tek ve <2.5cm tümörlerde gerek rezeksiyon, gerekse ablasyon uygun tedavi olabilir. Multifokal, 2,5-3.0cm çapında ve vasküler veya biliyer yapılara yakın yerleşimli tümörlerde ablatif tedaviler uygun olmayabilir. Diğer taraftan her iki lobta da görülen çok sayıda tümörlerde rezeksiyon uygun bir seçenek olmaz.
4. Rezeksiyon ile RFA’nın karşılaştırıldığı randomize çalışmalar daha çok HBV etiyolojisinin baskın olduğu (HBV’ye bağlı nonsirotik HSK vakalarını içeren), buna karşılık HCV ve NAFLD ilişkili HSK’nın az olduğu uzakdoğu Asya kaynaklıdır. Bu demografik farklılıkların tedavi etkinliğindeki önemi bilinmemektedir.
5. “The Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors” (mRECIST), LRT (TACE veya TARE) uygulanmış HSK hastalarının tedaviye yanıtlarının değerlendirilmesinde en sık kulanılan ölçüttür. Başka kriterler de vardır
6. Cerrahi rezeksiyon ve/vea ablatif tedaviler sonrası nüks; tedavi edici girişimin yapıldığı andaki tümörün boyutu, diferansiyasyonu ve lenfovasküler invazyonun olup olmaması ile yakından ilişkilidir.

REZEKSİYON

            Batı ülkelerinde %5-10, Asya’da ise daha yüksek oranlarda görülen sirotik olmayan karaciğerde gelişen rezektabl HSK’da en iyi tedavi cerrahi rezeksiyondur. Ayrıca sirozlu ancak Child-Pugh klası A olan ve önemli derecede portal hipertansiyonu (PH) bulunmayan hastalarda da rezeksiyon öncelenen tedavi olabilir. Karaciğer nakli ise A-C evre hastalarda klinik olarak önemli derecede PH ve/veya hepatik dekompansasyon varlığında Milan kriterleri (1 tümör ≤5cm veya 3 tümör en büyüğü ≤3cm olması) içinde kalması koşulu ile tercih edilecek tedavidir(103).

            Bir HSK’nın rezeke edilip edilemeyeceğini; tümörün sayısı ve yerleşim yerleri, yeterli hepatik rezervin olması, yapılacak olan rezeksiyonun volümü ve karaciğer fonksiyonları belirler.  Karaciğer fonksiyonları korunmuş ve tek bir tümörü olan bir hastada portal hipertansiyon bulguları yoksa (bilirubin normal, HVPG <10mmHg ve trombosit sayısı >100.000/uL), son derece düşük bir perioperatif mortalite riski ve %70 civarında 5 yıllık sağkalım beklentisi ile rezeksiyon yapılır. Teknik olarak tümör boyutu ile ilgili bir kısıtlama sözkonusu değildir. Eğer fonksiyonel olarak yeterli bir karaciğer dokusu kalacaksa büyük tümörler için de rezeksiyon yapılabilir.  Üç segmentten daha büyük bir karaciğer rezeksiyonu söz konusu ise karşı lobun volümünü arttırmak ve karaciğer yetersizliği riskini azaltmak için portal ven embolizasyonu yapılabilir(104-106). Embolizasyonu takip eden 4-6 haftada portal veni açık olan karşı lob hacminde %20-25 artış görülebilir.  Rezeksiyon sonrası yeterli volüm kalamayacak hastalarda alternatif tedavi seçeneği olarak TARE düşünülebilir. Lobar TARE uygulaması hem tümörü tedavi eder hem da karşı lobta hipertrofiye sebep olur (107). Yedi alışmayı içeren sistematik bir analizde, TARE sonrası 44 gün ile 9 ay arasında kalan karaciğer boyutunda %26-%47 oranında artış görülmüştür(108).

            Laparoskopik karaciğer rezeksiyonu hastanede kalış süresinin kısalması ve postoperatif dekompan-sasyon ve diğer komlikasyonların riskinde azalma gibi avantajlar sağlayabilir(109-113). Ayrıca daha küçük volümlü rezeksiyon gereken portal hipertansiyonlu hastalarda laparoskopi rezeksiyon başarı ile yapılabilir (114). Hasta sağkalımı ve HSK nüksü açısından bir üstünlük söz konusu değildir. ugüne kadar açık ve laparoskopik rezeksiyonu karşılaştıran randomize bir çalışma yoktur. Rezeksiyon sonrası HSK nüksü 5 yılda %70 civarındadır. Nüks açısından olumsuz faktörler olarak tümörün diferansiyasyonu (biyolojisi), mikro ve makrovasküler invazyon olması ve satellat(uydu) nodüllerin varlığıdır(115,116). Tümör boyutu tek başına bağımsız bir olumsuz etmen değildir, anca tümör büyüdükçe mikrovasküler invazyon ve diğer olumsuz etmenlerin sıklığ artar. DEAİ ile HCV’de sağlanan kalıcı viral cevap ile HSK nüksü riski azalır. Bu HCV kısmında ele alınmıştır. HCV ile ilişkili HSK vakalarında başarılı karaciğer rezeksiyonunu takiben,  3-6 aylık izlemede nüks görülmedikten sonra DEAİ ile HCV tedavisi yapılmalıdır.   

            Elimizde post-rezeksiyon veya post-ablasyon sonrası nüks gelişmesini önlemede etkili olabilecek başka bir yardımcı tedavi seçeneği yoktur. Rezeksiyon ve ablasyon tedavisi sonrası komplet cevap sağlanan hastalarda; sorafenib (n:556) ile plasebo (N:558)  nükssüz sağkalım açısından karşılaştırılmış ve iki grup arasında (sırasıyla nükssüz sağkalım oranı %33.3 ve %33.7,p=0.26) anlamlı bir fark bulunamamıştır (117).  Rezeksiyon sonrası nüks açısından hastalar US ve AFP ile birlikte özellikle nüks ihtmalinin daha yüksek olduğu ilk yılda daha sık olmak üzere her 3-6 ayda bir izlenmelidir. 

KARACİĞER NAKLİ

6. AASLD karaciğer nakli için bekleyen hastalarda T1 HSK geliştiği zaman takip görüntüleme ile izlenmesini tavsiye eder.
Kalite/kesinlik bulgusu: Çok düşük,
Tavsiyenin gücü: Şartlara bağlı

7. A.AASLD OPTN2 (Milan kriterleri) içinde olan ve bekleme listesinde yer alan hastalarda, karaciğer nakline kadar hem hastalığın ilerlemesini önlemek, hem de hastayı listede tutabilmek için köprü (“bridging”) tedavileri önerir.
Kalite/kesinlik bulgusu: Çok düşük,
Tavsiyenin gücü: Şartlara bağlı

7. B.AASLD, OPTN2 (Milan kriterleri içinde) olan hastalarda karaciğer nakline kadar yapılacak köprü tedaviler konusunda birini diğerine tercih etmez.
Kalite/kesinlik bulgusu: Çok düşük,
Tavsiyenin gücü: Şartlara bağlı

8. AASLD Milan kriterlerini aşan hastalarda ,karaciğer nakli için başarılı “downstaging” ile Milan kriterleri içine girmiş olmayı önerir.
Kalite/kesinlik bulgusu: Çok düşük,
Tavsiyenin gücü: Şartlara bağlı

TEKNİK AÇIKLAMALAR

1. Bu tavsiyeler dekompanse siroz ve/veya HSK tanısı ile karaciğer nakli listesinde yer alan ve UNOS kriterlerine göre değerlendirilen hastalar içindir. Karaciğer nakli adaylığı kriterleri değişince bunlar da değişebilir.
2. Bekleme süresinde yapılacak takip görüntülemeler ve tedaviler, hastanın tercihi, planlanan bekleme süresi, lezyonun büyüme hızı, karaciğer disfonksiyonunun ciddiyeti ve AFP düzeyine bağlıdır.
3. Köprü (“bridging”) tedavi denince tümörün ölümüne (nekroz) yol açacak veya tümörün Milan kriterleri içinde kalmasını sağlayacak LRT (“locoregional therapies”) yani TACE, TARE (Y90), ablatif tedaviler veya bunların kombinasyonu kastedilir.
4. Köprü tedaviler için hasta seçiminde, LRT’ye bağlı olarak hepatik dekompansasyonun gelişebileceği veya ilerleyebileceği düşünülmelidir.
5. ABD’de Milan kriterleri içindeki HSK hastalarına karaciğer nakli olabilmeleri için MELD skoruna eklenen bir ayrıcalık puanı (“exception point”) söz konusudur. Bu 2002’den beri uygulanmaktadır. T2 HSK hastalarının kadaverik karaciğer nakline ulaşmalarını kolaylaştıran bu kural devam etmesine rağmen, bekleme listesindeki sayının ve bekleme süresinin giderek artması sebebiyle bazı değişikliklerin olabileceği bilinmelidir.
6. Karaciğer nakli için organ sağlama kısıtlılığı sebebiyle, HSK için karacier nakli kriterlerinde coğrafi lokalizasyona ve kadaverik veya canlı organ durumuna göre değişiklikler olabilir.
7. HSK için ek puan sağlanan MELD skoruna organ dağıtımı sistemi bütün dünyada uygulanan bir yöntem değildir.
8. Karaciğere yönelik tümör küçültme (“downstaging”) tedavisi konusunda mevcut veriler ile optimal strateji belirlenmiş değildir.
9. Son yıllarda ABD’de bazı bölgelerde “MELD exception” sıklıkla lokal komitelerin kararı ile; ilk tanıda T3 tümör olup başarılı “downstaging” ile Milan kriterleri içine giren veya T3 tümör olarak kalan kişilerde uygulanmaktadır. Ülke çapında bir yaklşım değildir. Bu konuda yakın gelecekte HSK için organ nakli kriterleri yeniden değerlendirilip standart bir “MELD exception” modeli geliştirlmesi beklenmektedir.
10. Tümör küçültme tedavisi sonrası, girişimin tekinliğini belirlemek için ne kadar süre geçmesi ve karaciğer nakli için beklenilecek zaman konusunda da bir görüş birliği yoktur.
11. Bazı çalışmalar tümör küçültmeyi radyolojik bulgulara göre Milan kriterleri içine sokma olarak anlarken, diğerleri tümör kütlesinin tamamen yok olması diye tanımlarlar. Bir diğer yaklaşım ise başarılı “downstaging” için çıkarılan karaciğerdeki tümör patolojisini kriter alırlar. Bu tabi ki hasta seçimine karar verirken yararlı olan bir yol değildir.

Karaciğer nakli gerek tümörün, gerekse altta yatan karaciğer hastalığının tedavisini sağladığı için erken-evre HSK için en etkili tedavidir. Dekompanse siroz ve Milan kriterlerine uygun HSK hastalarında ise mükemmel bir uzun süreli sağ kalım sağlar(103). Ancak karaciğer naklinde organ bulma sıkıntısı ve alıcının yaşam boyu immunosüpresif kullanması söz konusudur. Bu organ bulma sıkıntısı sebebi ile ABD’de öncelik kriterleri devreye sokulmuş ve HSK’lı hastalara ek puan (“exeptcion”) sağlanması ile HSK’Lı olanların çok gecşkmeden nakil olmaların sağlanmasına çalışılmıştır. 2002 yılında devreye giren MELD skorlama sistemine göre organ tahsisi kriterlerinde zaman içinde oluşan değişiklikler Şekil-4’te verilmiştir(118).

Başlangıçta evre 1(1 lezyon 1-2cm arası) ve evre 2 (Milan kriterleri içinde) HSK’larda sırasıyla 24 ve 29 “MELD exeptcion” skoru belirlenmişti. Daha sonraları bunun aşırı öncelik sağladığı farkedilerek önce sırasıyla 20 ve 24 skorları benimsendi, daha sonra T1 hastalarda ek puan kaldırıldı. En sonunda T2 (Milan kriterleri içindekiler) HSK’lara 22 puanda karar verildi(119, 120). 2008 yılında düzenlelen UNOS Konsensus Konferansında posttransplant çıkarılan karaciğerin incelenmesine dayanan daha rijid görüntüleme kriterleri getirildi (121).  Bu değişikliklere rağmen HSK hastaları hala daha az lidteden düşme sorunu yaşar ve yüksek oranda karaciğer nakli olurlar ve diğer hastalıklara bağlı nakillerdekine yakın sağkalım sağlarlar. 2015’de kabul edilen sistemde HSK hastaları için MELD skoru ilk 6 aydan sonra devreye sokulur ve 28 MELD puanı ile değerlendirilir. Mevcut donör karaciğerlerinin daha rasyonel ve rantabl kullanına yönelik bir uygulamadır(122). 

 

Şekil-4. UNOS HSK için belirlenen yaklaşımlar. T1, T2: Tumor stage 1 veya 2.

 

Birçok çalışmada tümör küçültme ile Milan içine sokulan HSK hastalarında kabul edilebilir uzun süreli sağklalım rapor edilmektedir. Diğer taraftan OPTN’ye göre dünyanın değişik yerlerinde farklı tümör küçültme kriterlerinin uygulanmaktadır (123, 124). Standart bir yaklaşım için herkese aynı MELD ayrıcalık puanı uygulanmalıdır. OPTN 2017’de yaklaşımını değiştirmiş ve başlangıçta 5 tümör ve en büyüğü <4.5cm ve tümörlerin toplam çapı <8cm olan (UCSF kriterleri) HSK’larda başarılı şekilde tümör küçültme ile Milan içine sokulma durumunda aynı MELD ayrıcalık uygulamasına geçmiştir(123).

Ayrıca tümör boyutundan bağımsız olarak AFP>1000 ng/ml olanlarda MELD ayrıcalık puan uygulaması iptal edilmiş, ancak LRT (TARE, TACE veya RFA vb) ile AFP <500 olduğunda uygulanabilir denilmiştir. Belirlenen AFP eşik değerinin yeterince kısıtlayıcı olmadığı eleştirilerine karşın bunun başlangıç politikası olduğu ve zamanla değişebileceği ifade edilmiştir. Zaten pratikte birçok transplant merkezi kendi kriterlerini uygulamaktadır. Tümör küçültme için veya sonrası gelişen nüks ile ilgili görüntüleme kriterleri konusunda tam bir görüş birliği yoktur. Ancak HSK ayrıcalık puanı almış her eksplant karaciğerin patolojik bilgilerinin ilgili merkeze ulaşması ve görüntüleme yöntemleri ile mukayeseli değerlendirmenin sonucu kolayca kriterlerin oluşabileceği, çözülebilecek bir konudur.

HSK rezeksiyonu sonrası HSK nüksü için kurtarıcı (“salvage”) karaciğer nakli yapılması tartışmalı bir konudur(125, 126). Kısıtlı donör kaynağını rasyonel kullanmak için kötü differansiye tümörlerde ve/veya rezeksiyon yapılabilecek vakalarda transplantasyon düşünülmemelidir. Az sayıda hasta rezeksiyon sonrası nüks HSK için karaciğernakline uygun olabilir. Nüks geliştiğinde Milan kriterlerin dışında hasta ise veya nakil için başka engeller varsa diğer tedaviler düşünülmelidir. Fransa’da 1994-2012 arasında HSK için rezeksiyon yapılan ve nüks veya dekompansasyon halinde kurtarıcı nakil planlanan 110 hastanın %56’sında (110 hastanın %36’sında rezeksiyona bağlı olarak, %20’sinde ise nüks sonrası kurtarıcı karaciğer nakli ile) kür sağlanmıştır(127). Bu veriler transplantasyon adaylarında HSK için rezeksiyonun düşünülmesi gerektiğini gösterir.   

Karaciğer nakli sonrası HSK nüksü %11-18 arasındadır (128). Pretransplant AFP yüksekliği (>50ng/ml), eksplant patolojisinde kötü biyoloji, lenfovasküler invazyonun olması nüks ihtimalini arttıran prediktif etmenlerdir (129). Ortalama nüks zamanı 20.5 ay civarındadır, lenfovasküler invazyonu olanlarda bu sire daha kısadır (ortalama 7.5 ay).  Nüks en sık akciğerler (%38) ve karaciğerde (%33) görüldü. Çok merkezli veri analizine dayanan ve nakil sonrası HSK nüksünü değerlendirmede kullanılan skorlamada (RETREAT); eksplant karaciğerde görülen en büyük (nonnekrotik) tümörün çapı, mikrovasküler invazyon, AFP düzeyine göre 0-5 arası puan verilir. Buna göre 5 yıllık nüks oranı skoru 0 olanlarda <%3 iken, skoru 5 olanlarda %75 civarındadır (130).  Bu skorlama hastanın takip sıklığını belirlemede ve hang hastaya adjuvan tedavi verilmesi konusunda yönlendiricidir. İmmunosüpresyonun tipi, kalsinörin inhibitörleri veya m-TOR (mechanistic target of rapamycin) inhibitörleri, nüks gelişiminde etkilimidir, gösterilememiştir.

Kılavuz Önerileri (“Guidance Statement”)

• Sirotik olmayan veya iyi kompanse (klinik olarak önemli derecede portal hipertansiyonu olmayan; HVPG <10mmHg, trombosit >100.000/uL, Bilirubin nornal ve özofagus varisi yok) erken sirozlu hastalarda lokalize HSK için rezeksiyon tercih edilecek tedavidir.
• Klinik olarak önemli portal hipertansiyonu olan kompanse veya dekompanse sirozlu ve erken evre HSK saptanan hastalarda karaciğer nakli tercih edilecek tedavidir.
• Posttransplant HSK nüksü için abdominal ve/veya torakal BT (yumuşak dokuların daha iyi değerlendirilmesi amacıyla) tercih edilmelidir. Takip protokolünü zamanlaması ve etkinliği konusunda yeterli bilgi yoktur.

ABLATİF TEDAVİLER

            Son dekatta büyük gelişme gösteren ablatif yöntemler küratif olma potansiyeine sahip girişimsel tedavilerdir. Tümör dokusunun destrüksiyonu (harab edilmesi) ve ablasonu (nekroz, yok edilmesi) bazı kimyasalların (alkol, asetik asid, kaynar derecede serum fizyolojik gibi) injeksiyonu veya lokal ısı değişikliği (yakıcı veya dondurucu) sağlanması (“radiofrequency; RFA”, “Microwave:MWA”, “Laser” veya “Cryotherapy”) yöntemleri ile olur. Perkütan yolla yapılan minimal invazif girişimlerdir veya laparoskopi sırasında uygulanabilirler. Cerrahi girişim için uygun olmayan özellikle BCLC evre A hastalar için en uygun seçeneklerdir.  Birçok randomize çalışmaya göre BCLC evre A ve 2-4 cm arası HSK olan hastalarda RFA, etanol injeksiyonundan sağkalım açısından daha üstündür (131, 132). RFA tek ve multipl “cooled-tip” elektrodlarla perkütan olarak veya cerrahi yolla yapılır. RFA ile perkütan girişim sayısı daha azdır ve netice olarak HSK ablasyonu için uygun hastalarda seçkin yöntemdir. Ana biliyer ağaç, damarlar, abdominal organlar ve kalbe yakın konumlardaki HSK’larda RFA kontrindikedir. Ciddi komplikasyonlara yol açabilir ve “the heat-sink effect” nedeniyle etkinliğini kaybeder. Bu hallerde diğar ablatif metodlar uygulanabilir. Son zamanlarda MWA daha sık uygulanan bir yöntemdir. Kısa sürelerle daha yüksek ısı etkisi sağlar, mükemmel lokal tümör kontrolü/nekrozu sağlar (133). RFA ve MWA yöntemlerini karşılaştıran randomize bir çalışma verisi yoktur. Bu ablatif yöntemlerin uygulanmasında lokal olanaklar ve deneyim çok önemlidir.   

            Bir grup uzman HSK’da ablasyon için bazı önerilerde bulunmuştur (134). Buna göre uygulama hedef tümörün etrafında 360-derece 0.5 ile 1.0cm ablatif sınır oluşturacak şekilde olmalıdır. Özellikle perivasküler lokaizasyonda ve tümör çapı >3cm olduğu zaman HSK’da ablatif tedavi yetersiz kalmaktadır (135). MWA yapıldığı zaman MW antenler simultane olarak sinerjik etki ile daha güçlü tümör ablasyonu sağlayabilirer. MWA ile yeterli deneyim yoktur. Daha geniş çalışmalarla etkinlik ve güvenlik verilerine ihtiyaç vardır(134). RFA ve MWA bazı özel durumlarda birlikte de kullaılabilir(YÇ).

            Bir diğer ilgi alanı aynı lezyona RFA ile birlikte artı TACE (“Transarterial Chemoembolization”) yapılmasının daha etkili bir tedavi olacağıdır. Bunu araştıran 7 randomize kontrollü çalışmanın (RCÇ) yer aldığı (bir çalışma daha sonra geri çekilmiş) hasta sayısı (19 ile 69 kişi arasında) ve tümör boyutu (1.7-6.7cm arasında) açısından yeterli olmadığı için sağlıklı değerlendirme yapılamamıştır(136, 137). Asya’dan küçük bir RCÇ’nın eklendiği daha yeni bir meta-analizde de benzer sorun söz konusudur (138). RFA ve TACE kombine tedavisi için daha geniş çalışmalara ihtiyaç vardır.

            Termal ablatif tedavilerden sonra HSK nüksü cerrahi rezeksiyondan sonra görülene benzerdir. Nüks ya eski lezyonun olduğu yerde, onun komşuluğunda ya da diğer bir segmentte olabilir(139). Lokal nüksün gelişmesi tümör boyutu ile ilgilidir ve >3cm olan HSK’lardan sonra daha sıktır(140). Vakaların %40’ında ise nüks eski tümör ile ilgisiz yeni bir yerde olur. Gerek eski yerde gerekse yeni yerde gelişen nükslerde ablatif tedaviler etkilidir(141).  Sorafenib ile adjuvan tedavi ablasyon sonrası nüksü önlemez(117).  Yüksek nüks oranlarından dolayı, ablasyon sonrası BT ve/veya MRI ile ilk bir yıl 3 ayda bir, daha sonra 6 ayda bir takip gerekir.

            SBRT (“Stereotactic Body Irradiation Therapy”) LRT’nin en yeni formlarından biridir. Küçük HSK’larda %15 komplet, %45 parsiyel cevap sağlanır ve termal ablatif tekniklere alternatif olabilir(142). Yeni bir meta-analizde %45’i Milan içinde olan toplam 379 HSK’lı hastanın (SBRT 39 hastada, TACE 99 hastada ve RFA 244 hastada uygulanmış) verilerine göre her üç grupta da aynı genel sağkalım (sırasıyla %&1, %56 ve %61) ve transplant lsitesinden çıkma oranları (sırasıyla %16.7, %20.2 ve %16.8) gözlenmiştir(143).  Diğer bir retrospektif analizde SBRT veya RFA uygulanan erken evre HSK’lı 229 hastanın benzer oranlarda tümör kontrolü sağladığı ve nüks olmaksızın 1 ve 2 yıl geçirme oranların SBRT için %95 ve %83, RFA için  %84 ve %79 olduğu belirtilmiştir(P=0.005 ve P=0.69)(144). Tek merkezli, randomize ve devam eden TACE ve SBRT’nin karşılaştırıldığı çalışmanın 69 vakalık erken sonuçları; 2 yıl sğalım oranının (%59) iki kolda da aynı olduğunu gsötermektedir(145). SBRT daha çok Milan kriterleri içinde kalan hastalar için iyi bir alternatif tedavidir.  Mukayeseli randomize daha geniş çalışmalara ihtiyaç vardır.

Kılavuz Önerileri (“Guidance Statement”)

• Termal ablasyon etanol injeksiyonundan daha etkilidir.
• Termal ablatif yöntemlerin en etkili olduğu tümörler ≤3.0cm olanlarıdır. MWA potansiyel olarak RFA’dan daha etkili bir yöntem olarak görülür.
• SBRT termal ablasyona alternatif bir seçenektir. Propektif randomize karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç vardır.
• Postablatif dönemde tümör riski ihtimali yüksektir. Kontrastlı BT ve/veya MRI ile 3-6 ay aralarla izlemek gerekir.

Küratif Olmayan (“Noncurative”) Tedaviler

9. A. AASLD rezeksiyon ve/veya karaciğer nakli adayı olmayan, sirozlu ve T2 veya T3 HSK’sı (vasküler invazyon yok) olan erişkin hastalarda LRT’leri (“Lokoregional Therapies”) önerir.
   Kanıtın kalitesi ve kesinliği
   TACE: orta derecede
   TARE: Düşük derecede
   Eksternal Radyasyon (SBRT): Düşük derecede
   Tavsiyenin Gücü: Yüksek

9. B. AASLD ablatif tedavi yöntemlerinden bririsini diğerine tercih etmez.
   Kanıtın kalitesi ve kesinliği: Zayıf
   Tavsiyenin Gücü: Şartlara bağlı.

 TEKNİK AÇIKLAMALAR

• Mevcut bulgular başlıca Child A ve çok iyi seçilmiş (hafif derecede dekompanse) Child B hastalara aittir. Child C ve PS (Performans Durumu) kötü olan hastalarda LRT ile ilgili yeterli veri yoktur. Hastaya göre bireysel bazda karar verilmelidir.
• TARE ve eksternal radyoterapi (SBRT veya “External Beam Radiotherapy”) ile ilgili verilere süratle ihtiyaç vardır. Sonuçlar cesaret vericidir, ancak tavsiyede bulunmayı gerektirecek düzeyde değildir.
• RFA rezeksiyona uygun olmayan T2 HSK hastaları için uygun bir tedavi seçeneğidir. Tümörün boyutu, sayısı ve lokalizasyonuna göre kara verilir.

 HSK’nın hipervasküler bir tümör olması, onu arteriyel yolla yapılacak tedavilere uygun yapar. TACE ve selektif radyoembolizasyon  iki en sık uygulanan tedavidir. Biz bu tedavileri tümör evresi ve etkinliklerine göre ele alacağız.

BCLC EVRE B HASTALAR

            AASLD, BCLC evre B HSK hastalarında LRT önerir. Bu tedavi seçenekleri içinde TAKE en çok ve iyi kalitede kanıta dayalı veri bulunanıdır.  TAKE uygulanan BCLC evre B hastalardaki RCÇ sonuçları ortalama genel sağkalımın 20 aydan 26 aya uzadığını göstermektedir. Bu olumlu sonuç iyi hasta seçimi ile de ilgilidir. Child-Pugh sınıflaması TAKE için hasta seçiminde sağkalım üzerine etkisi açısından yeterli olmayabilir (146,147). Teknik gelişmeler ve süperselektif embolizasyonla tümöral olmayan dokulardaki iskemik hasarın önlenmesi TAKE’ya bağlı olumlu sonuçalardaki diğer etmenlerdir(148). “Drug-eluting beads”(DEB) ile yapılan TAKE (DEB-TACE) konvansiyonel TAKE’ye daha etkili olabilir. Avantajları daha iyi standardizasyon, daha uzun süreli ve devamlı ilaç konsantrasyonu, düşük sistemik emilim riski olarak sıralanabilir (149). DEB-TAKE ile 40 ayı geçen genel sağkalım sağlandığını belirten randomize olmayan çalışmalar söz konusudur. Ancak randomize çalışmalarda DEB-TAKE ve konvansitonel TALE sonuçları açısından anlamlı bir fark yoktur (150, 151).

            Geniş bir faz 3 RCÇ’da TAKE ile sistemik tedavi (sorafenib veya brivinib) kombinasyonunun indetermine HSK vakalarında, tek başına TAKE’ye göre ek bir yarar sağlamadığı gösterilmiş olup, kombine tedavi önerilmemektedir (148,152). TAKE sonrası hastalık progresyonu (vasküler invazyon ve/veya metastatik hastalık) durumunda sistemik tedaviye ne zaman başlanacağı tartışma konusudur. HSK evresinde progresyon (vasküler invazyon ve/veya metastatik hastalık), intrahepatik progresyona göre daha kötü seyirli olup, daha kısa genel sağkalım söz konusudur. İntrahepatik progresyonda ikinci bir TAKE yapılması yararlı olabilir (153). Tekrarlanan TAKE’den yarar görecek alt grup hastaların özellikleri belirten prognostik model söz konusudur. TACE ile yeniden tedavi kararı için (The Assessment for Retreatment with TACE: ART) geliştirilen skorlamada; ilk TAKE’ye tümör cevabı, karaciğer fonksiyonu (Chil-Pugh skorunda 1vs ≥2 puan artış) ve AST’de ≥%25 artış krtiterleri kullanılır. Skor >2.5 olanlarda 2. TAKE yapılmaz. Çünki yararsızdır ve karaciğer disfonksiyonu artar, dekompansasyon gelişebilir (154).  Bu skorlamanın rutin kullanımı için valide edilmesi gerekir. TAKE’nin sonlandırılıp sistemik tedavinin başlanması için uygun zaman bilinmemektedir. TACE için uygun olmayan intermediate evre yüksek tümör yüklü HSK’larda ya da TAKE sonrası progresyon gözlenen hastalarda sorafenib kullanılması ile ortalama 12 ay genel sağkalım bildirilmiştir(155).    

            TARE, TAKE’ye alternatif bir tedavi olarak ortaya çıkmıştır. TAKE’nin aksine, TARE mikroembolik bir proçestir ve hepatik arter bundan etkilenmez. TARE’nin esas terapötik etkisi ambolizasyondan değil “ytrium 90 (Y90)” ile sağlanan radyasyondan kaynaklanır. Bazı merkezlerde TARE’nin TAKE’ye tercih edilmesi TAKE için uygun olmayan BCLC  evre B, büyük tümörler (>2 segment) ve portal van invazyonu olan hastalara uygulanabilmesindendir.

            TARE ile yapılan geniş, prospektif, randomize olmayan çalışmalarda BCLC  B hastalarda 16.4-18.0 ay arası bir genel sağkalım rapor edilmektedir (157, 158). Küçük randomize çalışmaların sonuçları da benzer şekilde genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım açısından iki yöntem arasında fark olmadığı şeklindedir(159). TACE ve TARE’nin karşılaştırıldığı bir faz 2 randomize çalışmada, birincil sonlanım olarak progresyona kadar geçen zaman (“Time to progression”)  açısdından TARE’nin belirgin şekilde üstün olduğu, ancak ikincil sonlanım noktası olan genel sağkalımda iki yöntem arasında anamlı fark bulunamadığı belirtilmiştir(160).  TARE ve TACE’nin karşılaştırıldığı 10 çalışmayı (2’si prospektif RKÇ, 8’i retrospektif) içeren yeni bir meta-analizde; genel sağkalım açısınfan birinci yılda bir fark yokken, 2. ve 3. yılda TARE grubunda anlamlı düzeyde daha iyi sonuçlar elde edildiği rapor edilmiştir(161). TACE/DEB ile TARE’nin karşılaştrıldığı randomizee çalışmaların sonuçları beklenmektedir. TARE ve TACE’nin primer sonlanım olan genel sağkalım açısından mukayese edildiği kafa kafaya (“head to head”) çalışmalara itiyaç vardır.

Kılavuz Önerileri (“Guidance Statement”)

• Küratif tedavi şansı olmayan, “BCLC Intermediate-stage” HSK’da lokorejyonal tedaviler (LRT) düşünülmelidir. Bu açıdan TARE ve TACE’yi karşılaştıran çalşimalara ihtiyaç vardır.
• TARE ve/veya TACE için uygun olmayan veya bu tedavilere cevapsız HSK’da sistemik tedaviler düşünülmelidir.

BCLC EVRE C HASTALAR

            Sorafenib, vasküler invazyon ve/veya karaciğer dışı metastazlı ilerlemiş HSK’lı (BCLC evre C) hastalarda standart tedavidir. Tedavisiz (destek tedavi ile izlenen) hastalara göre genel sağkalımda anlamlı bir düzelme sağlar(162,163).

            Retrospektif kohortlarda TARE’nin ilerlemiş HSK’lı hastalara etkili olabildiği gösterilmiştir(164). Bunun üzerine TARE ve sorafenibin karşılaştırıldığı iki prospektif randomize çalışma yapılmıştir. İlik SARAH (“SorAfenib versus Radioembolization n Advanced HCC”) çalışması olup; %28’i BCLC B, %68’i BCLC C evresinde olan ve diğer tedavilere cevapsız veya 2 kez TACE sonrası cevapsız bulunan toplam 459 hasta randomize şekilde TARE (resin) ve Sorafenib 400mg 2x1 tedavisine alınmış ve genel sağkalım açısından (sırasıyla 8.0 ve 9.9 ay, p=0.18) anlamlı bir fark saptanamamıştır (165).  İkincil sonlanım kriterleri olarak alınan cevap oranları, karaciğer içinde progresyon, istenmeyen etkiler ve tolrrabilite açısından TARE daha iyi bulunmuştur. SIR ve NIB (“Selective Internal Radiation Therapy” vs Sorafenib”) çalışması TARE ve Sorafenibin mukayese edildiği bir diğer RKÇ’dır (166) ve lokal olarak ileri evre HSK’lı 360 hastayı (%55-61 BCLC B ve %38-45 BCLC C) içerir. Yine TARE ve Sorafenib kolarında genel sağkalım benzer (sırasıyla 8.8 ve 10 ay, p=0.36) oranlardadır. Fark yoktur. İkincil sonlanım kriterleri olarak tümör cevabı ve tolerabilite açısından TARE daha üstündür.  “Resin-based microsppheres” yerine “Glass-based microspheres” ile yapılan TARE ve sorafenibin karşılaştırıdığı çalışmalar devam etmektedir.   

Kılavuz Önerileri (“Guidance Statement”)

• İlerlemiş evre HSK’da (BCLC C) Sorafenib ilk tercih tedavidir.
• Son verilere göre; TARE’nin ileri evre HSK tedavisinde sorafenib ile karşılaştırıldığı çalışmalarda üstünlüğü ortaya konamamıştır. Microspeheres-based TARE ile daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

SİSTEMİK TEDAVİ

10. AASLD, Child Pugh A veya iyi seçilmiş (hafif dekompanse) Child-Pugh B (skor ≤7) sirozlu hastalarda saptanan, makrovasküler invazyon ve/veya metastatik hastalığa sahip ileri evre HSK için tedavi yapmama yerine sistemik tedaviyi (kemoterapi) önerir.
    Kalite/Kesinlik bulgusu: Orta derecede,
    Tavsiyenin gücü: Kuvvetli

 TEKNİK AÇIKLAMALAR

1. Sistemik tedavi ve LRT arasından kesin bir tercih yapılamaz. Yarar ve zarar dengesi açısından yeterli veri yoktur.
2. İlerlemiş HSK heterojen bir gruptur. Seçilecek tedavinin tipi makrovasküler invazyon ve/veya metastatik hastalığın boyutuna, altta yatan sirozun derecesine ve hastanın performans durumuna bağlıdır. Performans durumu kötü (ECOG>2) ve ilerlemiş-Child C sirozu olan hastalarda tedavisiz (sadece destek tedavi ile) izlemek en iyi tercih olabilir.
3. Mevcut verilere dayanarak en iyi LRT tipinin hangisi olduğuna karar vermek imkanszdır.
4. Çalışmaların çoğunda Child-Pugh A, az bir kısmında ise Chid-Pugh B grubunu da içeren mikst hastalar ye alır.

 

            Kürtaif tedavi adayı olmayan hastalar (“unresectable patients”) heterojen bir gruptur ve intermediate evre (BCLC evre B) ve ilerlemiş (BCLC evre C) HSK hastalarını içerir. Bazı hastalar daha başlangıçta net olarak ilerlemiş evre HSK grubunda yer alırken (hepatik vaskülatürde görüntüleme ile saptanabilir tümör invazyonu; makrovasküler invazyon ve/veya metastatik hastalık), daha sık olarak hastaların LRT tedavisi alırken intermediate evreden ileri evreye geçtikleri görülür. Bu aşamada artık LRT ile devam etmek önerilmemektedir. Bu aşamada klinisyenin karşılaştığı açmaz, kanıta dayalı tıpa göre en iyi tedavi seçeneğinin belirlenmesindeki zorluktur. Klinik çalışmalar her zaman klinikte karşılaşılan vakalar için yol gösterici olmayabilirler. Özellikle sorafenib tedavisi ile sağkalımda olumlu etki saptanan faz 3 çalışmaların hemen tamamı hasta grubu olarak performans durumu iyi (ECOG <2), Cild-Pugh A siroz ve diğer organ fonksiyonları açısından yeterli olan hastaları içerir. Klinik çalışmalarda uygun kriterlere sahip bütün hastaların yer alması gerekir. Tablo-3’de HSK tedavisinde yer alan pozitif faz III sonuçlarına sahip sistemik tedavi ajanları ve özellikleri verlmiştir.

Tablo-3 - HSK’da sağkalımı olumlu etkileyen sistemik tedaviler
Çalışma Adı	Tedavi	Kontrol	Primer Sonlanma	HR	Referans
SHARP	Sorafenib	Plasebo	Sağkalım*	0.69(p<0.001)	Lvolet NEJM,2008
ASYA-PASİFİK	Sorafenib	Plasebo	Sağkalım	0.68(p=0.014)	Cheng Lancet 2009
REFLECT	Lenvatinib**	Sorafenib	Sağkalım	0.92	Kudo Lanvet 2018
RESORCE	Regorafenib	Plasebo	Sağkalım	0.63(p<0.0001)	Bruix Lancet 2017
CELESTIAL	Cabozantinib	Plasebo	Sağkalım	0.76(p=0.005)	Abu-Alfa ASCO GI 2018
*genel sağkalım (OS: Overall survival), **”Non-inferiorite”çalışması, HR: Hazard Ratio. REFLECT: Randomized, open-label, phase 3 trial to compare the efficacy and safety of lenvatinib vs sorafenib in first-line treatment of subjects with unresectable HCC, RESORCE: Regorafenib for patients with HCC who  progressed on sorafenib treatment. SHARP: Sorafenib HCC assessment randomized protocol; CELESTİAL: Study of cabozantinib vs placebo in subjects witk HCC who have received prior sorafenib.

            Sorafenib bir oral multikinaz inhinitörüdür ve faz 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışma ile HSK hastalarında sağkalım avantajı sağlayan ilk ajandır (167).  Bu yararlı sonuç Asya-Pasifik çalışması ile teyid edilmiştir (163).  Bu iki çalışmadan sonra yapılan sorafenib dışı tek ilaç veya kombine tedavilerle daha iyi bir sonuca ulaşılamamıştır. Sorafenib ile sağlanan sağkalım avantajı ortalama 3 aydır ve bu tedavi el-ayak deri reaksiyonları, ishal, kilo kaybı ve hipertansiyon gibi yan etkilere sebep olur.  Yakın zamanda lenvatinib ile sorafenibi karşılaştıran açık etiketli randomize faz 3 çalışmanın sonuçları lenvatinibin sorafenib kadar etkili olduğu (“non-inferioritw”) ancak daha üstün olmadığı şeklindedir(168). Lenvatinib sekonder solanım kriterleri olan progresyonsuz sağkalım, progresyona kadar geçen zaman, yaşam kalitesi ve mRECIST ile değerlendirilen genel sağkalım açısından daha üstün bulunmuştur. Genel kanı henüz onaylanmamış olan lenvatinibin HCC tedavisinde önemi bir seçenek olacağı yönündedir.

            Regorafenib küçük moleküllü bir multikinaz inhibitörüdür ve HCC tedavisinde ikinci basamak ilaç olarak çalışılmıştır. Çift-kör, plasebo kontollü çalışmada sorafenib tedavisi sırasında radyolojik ilerleme saptanan vakalarda sağkalımı uzattığı (10.6 ay vs 7.8 ay, HR 0.63)  gösterilmiştir (169). FDA taafından ikinci basamak tedavi için onaylanan bu ilaçla görülen yan etkiler sorafenibe benzerdir.  

            Son dönemde geleneksel olarak tedavisi zor olan melanom ve “non-small cell” akciğer kanserlerinin tedavisinde etkili olduğu gösterilen programlı hücre ölümü proteini 1 (PD1) onun ligandlarını (PD-L1 ve PD-L2) hedef alan ajanlar artan bir ilgi odağıdır (170).  Anti-PD1 monoklonal antikoru olan nivolumab değişik etiyolojili sorafenib-naif veya deneyimli HSK hastalardına tek kollu doz-eskalasyonu çalışmasında etkili bulunmuştur(171).  Toplam 182 hastada 0.1-10.0mg/kg (37 hasta) dozlarında çalışılmış, 145 hastaya 3.0mg/kg dozunda tedavi verilmiştir. Bu faz 2 çalışmda sorafenib deneyimli hastalarda ortalama sağkalım 16.7 ay olup, cevaplı hasta oraı %14.5’tir (171). Ciddi yan etki oranı düşüktür, immun-aracılı mekanizmalarla yan etkiler, örneğin “immun-mediated” akut hepatit olabilir.  Nivolumab ikinci-basamak HSK tedavisi için FDA onayı almıştır. Randomize kontrollü nivolumab vs sorafenib faz 3 çalışması devam etmektedir (NCT NCT02576509). Ayrıca bir başka anti-PD-1 monoklonal antikoru olan pembrolizimab vs plasebo ikinci basamak tedavi çalışması devam etmektedir(NCT NCT02702401).   

            Cabozantinib oral küçük moleküllü tirozin-kinaz inhibitörü bir ilaç olup; MET (hepatosit büyüme fatörü reseptörü), vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü II, AxL ve RET (“rearranged during transfection”) üzerinden etkilidir(172). Faz 2 çalışmada 12. Haftada genel cevap oranı %5 iken hastalığın kontrolü ve AFP’de azalma %66’dır (173). İkinci basamak tedavi ajanı (daha önce tedavi almış) olarak yapılan ve 707 hasta (sistemik tedavi almış, hepsi Child A grubunda ve ileri evre HSK tanılı)  içeren faz 3 randomize (2:1) plasebo kontrollü çalışmada ortalama sağkalımı uzattığı (10.2 ay vs 8.0 ay, HR 0.76) gösterilmiştir (174). İkinci basamak HSK tedavisi için henüz onay almamıştır.  Sitotoksik T lenfosit antijen-4, PD-1 ve PD-L1 gibi hedeflere yönelik “immun check inhibitors” ajanlar kombine tedavilerle denenmektedir.  Tremelimumab ile RF ablasyon veya TAKE kombimasyonu tümör progresyonu gösteren 28 hastada (21 BCLC C ve 7 BCLC B evrede) verilmiş, progresyona kadar geçen zaman 7.4 ay ve genel sağkalım ise 12.3 ay olmuştur(175). Daha ileri ve geniş çalışmalara ihtiyaç vardır.  LRT ile birlikte immun tedavi çalışmaları devam etmektedir.

Kılavuz Önerileri (“Guidance Statements”)

• TAKE sonrası progresyon saptanan BCLCC evre B hastalarda ilk basamak sistemik tedavi olarak sorafenib veya lenvatinib
• BCLC evre C hastalarda ilk basamak sistemik tedavi olarak sorafenib veya lenvatinib verilmelidir.
• Sorafenib alan hastalarda radyolojik progresyon saptaması durumunda ikinci basamak sistemik tedavi olarak regorafenib veya nivolumab düşünülmelidir. Lenvatinib tedavisi sırasında progresyon saptanan hastalarda regorafenib veya nivolumab kullanımı ile ilgili bilgi yoktur. Ancak multikinaz tirozin kinaz inhibitörleri ilaçların ardışık (“sequential”) kullanımı düşünülebilir.

HSK Tedavisine Multidisipliner Yaklaşım

HSK tedavisi multidisipliner bir yaklaşım gerektirir ve gastroenterolog-hepatolog, diagnostik ve girişimsel radyoloji uzmanları, patolog, transplant cerrahisi, onokoji cerrahisi, medikal onkolog, radtyasyon onkoloğu, hemşireler ve palyatif bakım profesyonellerinin ortak çalışması söz konusudur. Multidisipliner HSK ünitelerinin varlığı tanı ve tedavi etkinliğini ve sağkalımı artırır(176). Hastaların HSK tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış merkezlere refere edilmesi gerekir.

KAYNAKLAR

1. Eddy DM. A Manual for Assessing Health Practices and Designing Practice Policies: The Explicit Approach. Philadelphia, PA: American College of Physicians; 1992.
2. Heimbach JK, Kulik LM, Finn RS, Sirlin CB, Abecassis MM, Roberts LR, et al. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2017;67:358-380.
3. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology 011;53:1020-1022.
4. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality: sources, methods and major patters in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015;136:E359-E386.
5. Chiang CJ, Yang YW, You SL, Lai MS, Chen CJ. Thirty-year outcomes of the national hepatitis B immunization program in Taiwan. JAMA 2013;310:974-976.
6. McCredie M, Williams S, Coates M. Cancer mortality in East and Southeast Asian migrants to New South Wales, Australia, 1975-1995. Br J Cancer 1999;79:1277-1282.
7. Bosch FX, Ribes J, Díaz M, Cléries R. Primary liver cancer: worldwide incidence and trends. Gastroenterology 2004;127:S5-S16.
8. Chan AJ, Balderramo D, Kikuchi L, Ballerga EG, Prieto JE, Tapias M, et al. Early age hepatocellular carcinoma associated with hepatitis B infection in South America. Clin Gastroenterol Hepatol 2017;15:1631-1632.
9. Pok S, Barn VA, Wong HJ, Blackburn AC, Board P, Farell GC, Teoh NC. Testosterone regulation of cyclin E kinase: a key factor in determining gender differences in hepatocarcinogenesis. J Gastroenterol Hepatol 2016;31:1210-1219.
10. Petrick JL, Braunlin M, Laversanne M, Valery PC, Bray F, McGlynn KA. International trends in liver cancer incidence, overall and by histologic subtype, 1978-2007. Int J Cancer 2016;139:1534-545.
11. Petrick JL, Kelly SP, Altekruse SF, McGlynn KA, Rosenberg PS. Future of hepatocellular carcinoma incidence in the United States forecast through 2030. J Clin Oncol 2016;34:1787-1794.
12. White DL, Kanwal F, El-Serag HB. Association  between nonalcoholic fatty liver disease and risk for hepatocellular cancer, based on systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:1342-1359.
13. Naimark D, Naglie G, Detsky AS. The meaning of life expectancy: what is a clinically significant gain? J Gen Intern Med 1994;9:702-707.
14. Laupacis A, Feeny D, Detsky AS, Tugwell PX. How attractive does a new technology have to be to warrant adoption and utilization? Tentative guidelines for using clinical and economic evaluations. CMAJ 1992;146:473-481.
15. Sarasin FP, Giostra E, Hadengue A. Cost-effectiveness of screening for detection of small hepatocellular carcinoma in western patients with Child-Pugh class A cirrhosis. Am J Med 1996;101:422-434.
16. Lin OS, Keeffe EB, Sanders GD, Owens DK. Cost-effectiveness of screening for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis due to chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:1159-1172.
17. Singal AG, Nehra M, Adams-Huet B, Yopp AC, Tiro JA, Marrero JA, et al. Detection of hepatocellular carcinoma at advanced stages among patients in the HALT-C trial: where did surveillance fail? Am J Gastroenterol 2013;108:425-432.
18. King LY, Canasto-Chibuque C, Johnson KB, Yip S, Chen X, Kojima K, Canasto-Chibuque C, Johnson KB, Yip S, Chen X, Kojima K,  et al. A genomic and clinical prognostic index for hepatitis C-related early-stage cirrhosis that predicts clinical deterioration. Gut 2015;64:1296-1302.
19. Nakagawa S, Wei L, Song WM, Higashi T, Ghoshal S, Kim RS,  et al. Molecular liver cancer prevention in cirrhosis by organ transcriptome analysis and lysophosphatidic acid pathway inhibition. Cancer Cell 2016;30:879-890.
20. Matsumoto T, Takai A, Eso Y, Kinoshita K, Manabe T, Seno H, et al. Proliferating EpCAM-positive ductal cells in the inflamed liver give rise to hepatocellular carcinoma. Cancer Res 2017;77:6131-6143.
21. Duarte-Salles T, Misra S, Stepien M, Plymoth A, Muller D, Overvad K, et al. et al. Circulating osteopontin and prediction of hepatocellular carcinoma development in a large European population. Cancer Prev Res (Phila) 2016;9:758-765.
22. Mitra A, Satelli A, Xia X, Cutrera J, Mishra L, Li S. Cell-surface Vimentin: A mislocalized protein for isolating csVimentin+CD133−novel stem-like hepatocellular carcinoma cells expressing EMT markers. Int J Cancer 2014;137:491-496.
23. Chen J, Zaidi S, Rao S, Chen JS, Phan L, Farci P, et al. Analysis of genomes and transcriptomes of hepatocellular carcinomas identifies mutations and gene expression changes in the transforming growth factor-pathway. Gastroenterology 2018;154:195-210.
24. Yang S, Wang XQ. XLF-mediated NHEJ activity in hepatocellular carcinoma therapy resistance. BMC Cancer 2017;17:344.
25. Bréchot C. Pathogenesis of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: old and new paradigms. Gastroenterology 2004;127(5):S56-S61.
26. Chen C, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Lu SN, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006;295:65-73.
27. Yang HI, Lu SN, Liaw YF, You SL, Sun CA, Wang LY, Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2002;347:168-174. 
28. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology  2004;127(5 Suppl 1):S35-
29. Kuper H, Tzonou A, Kaklamani E, Hsieh CC, Laqiou P, Adami HO, et al. Tobacco smoking, alcohol consumption and their interaction in the causation of hepatocellular carcinoma. Int J Cancer 2000;85:498-502
30. Lok AS. Does antiviral therapy for hepatitis B and C prevent hepatocellular carcinoma? J Gastroenterol Hepatol 2011;26:221-217.
31. Loomba R, Liu J, Yang HI, Lee MH, Lu SN, Wang LY, et al. Synergistic effects of family history of hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus infection on risk for incident hepatocellular carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:1636-1645.e3.
32. Sun CA, Wu DM, Lin CC, Lu SN, You SL, Wang LY, et al. Incidence and cofactors of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma: a prospective study of 12,008 men in Taiwan. Am J Epidemiol 2003;157:674-682.
33. Masuzaki R, Tateishi R, Yoshida H, Yoshida H, Sato S, Kato N, et al. Risk assessment of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients by transient elastography. JClin Gastroenterol 2008;42:839-843.
34. Goodgame B, Haheen NJ, Galanko J, El-Sherag HB. The risk of end stage liver disease and hepatocellular carcinoma among persons infected with hepatitis C virus: publication bias? Am J Gastroenterol 2003;98:2535-2542.
35. Yoshida H, Shiratori Y, Moriyama M, Arakawa Y, Ide T, Sata M, et al. Interferon therapy reduces the risk for hepatocellular carcinoma: national surveillance program of  cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis C in Japan. Ann Intern Med 1999;131:174.
36. Falade-Nwulia O, Suarez-Cuervo C, Nelson DR, Fried MW, Segal JB, Sulkowski MS. Oral direct-acting agent therapy for hepatitis C virus infection. Ann Intern Med 2017;166:637.
37. Mandorfer M, Kozbial K, Schwabl P, Freissmuth C, Schwarzer R, Stern R, et al. Sustained virologic response to interferon-free therapies ameliorates HCV-induced portal hypertension. J Hepatol 2016;65:692-699.
38. Ioannou GN, Green PK, Berry K. HCV eradication induced by direct-acting antiviral agents reduces the risk of hepatocellular carcinoma. JHepatol 2017  Sep 5. pii: S0168-8278(17)32273-0. doi: 10.1016/j. jhep.2017.08.030. [Epub ahead of print].
39. Reig M, Mariño Z, Perelló C, Iñarrairaegui M, Ribeiro A, Lens S, et al. Unexpected high rate of early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy. J Hepatol 2016;65:719-726.
40. ANRS collaborative study group on hepatocellular carcinoma. Lack of evidence of an effect of direct-acting antivirals on the recurrence of hepatocellular carcinoma: data from three ANRS cohorts. J Hepatol 2016;65:734-740.
41. Waziry R, Hajarizadeh B, Grebely J, Amin J, Law M, Danta M, et al. Hepatocellular carcinoma risk following direct-acting antiviral HCV therapy: a systematic review, meta-analyses, and meta-regression. J Hepatol. 2017;67:1204-1212.
42. Marrero JA, Singal AG. Direct-acting antivirals and recurrence of hepatocellular carcinoma. Liver Transpl 2017;23:1099-1100.
43. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 2016;64:73-84.
44. Ascha M, Hanouneh IA, Lopez R, Tamimi TA, Feldstein AF, Zein NN. The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 10;51: 1972-1978.
45. Kawamura Y, Arase Y, Ikeda K, Seko Y, Imai N, Hosaka T, et al. Large-scale long-term follow-up study of Japanese patients with non-alcoholic Fatty liver disease for the onset of hepatocellular carcinoma. Am J Gastroenterol 2012;107:253-261.
46. Leung C, Yeoh SW, Patrick D, Ket S, Marion K, Gow P, Angus PW. Characteristics of hepatocellular carcinoma in cirrhotic and non-cirrhotic non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2015;21:1189-1196.
47. Perumpail RB, Wong RJ, Ahmed A, Harrison SA. Hepatocellular carcinoma in the setting of non-cirrhotic nonalcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome: US experience. Dig Dis Sci 2015;60:3142-3148.
48. Welzel TM, Graubard BI, Quraishi S, Zeuzem S, Davila JA, El-Serag HB, McGlynn KA. Population-attributable fractions of risk factors for hepatocellular carcinoma in the United States. Am J Gastroenterol 2013;108:1314-1321.
49. Massarweh NN, El-Serag HB. Epidemiology of hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma. Cancer  Control.  2017; 24: 1073274817729245.
50. Morgan TR, Mandayam S, Jamal MM. Alcohol and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology  2004;127(5Suppl 1):S87-S96.
51. Elmberg M, Hultcrantz R, Ekbom A, Brandt L, Olsson S, Olsson R, et al. Cancer risk in patients with hereditary hemochromatosis and in their first-degree relatives. Gastroenterology 2003;125:1733-1741.
52. Tansel A, Katz LH, El-Serag HB, Thrift AP, Parepally M, Shakhatreh MH, Kanwal F. Incidence and determinants of hepatocellular carcinoma in autoimmune hepatitis: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2017;15:1207-1217.e4.
53. Antoury C, Lopez R, Zein N, Stoller JK, Alkhouri N. Alpha-1 antitrypsin deficiency and the risk of hepatocellular carcinoma in end-stage liver disease. World J Hepatol 2015;7:1427.
54. Allan BJ, Wang B, Davis JS, Parikh PP, Perez EA, Neville HL, Sola JE. A review of 218 pediatric cases of hepatocellular carcinoma. JPediatr Surg 2014;49:166-171.
55. Singal AG, Pillai A, Tiro J. Early detection, curative treatment, and survival rates for hepatocellular carcinoma surveillance in patients with cirrhosis: a meta-analysis. PLoS Med 2014;11:e1001624.
56. Atiq O, Tiro J, Yopp AC, Muffler A, Marrero JA, Parikh ND, et al. An assessment of benefits and harms of hepatocellular carcinoma surveillance in patients with cirrhosis. Hepatology 2016;65: 1196-1205.
57. Simmons O, Fetzer DT, Yokoo T, Marrero JA, Yopp A, Kono Y, et al. Predictors of adequate ultrasound quality for hepatocellular carcinoma surveillance in patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2016;45:169-177.
58. Fetzer DT, Rodgers SK, Harris AC, Kono Y, Wasnik AP, Kamaya A, Sirlin C. Screening and surveillance of hepatocellular carcinoma: an introduction to Ultrasound Liver Imaging Reporting and Data System. Radiol Clin North Am 2017;55:1197-1209.
59. Willatt JM, Hussain HK, Adusumilli S, Marrero JA. MR imaging of hepatocellular carcinoma in the cirrhotic liver: challenges and controversies. Radiology 2008; 247: 311-330.
60. Gupta S, Bent S, Kohwles J. Test characteristics of  alfa fetoprotein for detecting hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C. Ann Intern Med 2003;139:46.
61. Tayob N, Lok ASF, Do KA, Feng Z. Improved detection of hepatocellular carcinoma by using a longitudinal alpha-fetoprotein screening algorithm. Clin Gastroenterol Hepatol 2016;14:469-475.e2.
62. White DL, Richardson P, Tayoub N, Davila JA, Kanwal F, El-Serag HB. The updated model: an adjusted serum alpha-fetoprotein–based algorithm for hepatocellular carcinoma detection with hepatitis C virus-related cirrhosis. Gastroenterology 2015;149:1986-1987.
63. Leerapun A, Suravarapu SV, Bida JP, Clark RJ, Sanders EL, Mettler TA, et al. The utility of Lens culinaris agglutinin-reactive alpha-fetoprotein in the diagnosis of hepatocellular carcinoma: evaluation in a United States referral population. Cin Gastroenterol Hepatol 2007;5:394-402.
64. Wallin R PH, Prydz H. Studies on a subcellular system for vitamin K-dependent carboxylation. Thromb Haemost 1979;41:529-536.
65. Liebman HA, Furie BC, Tong MJ, Blanchard RA, Lo KJ, Lee SD, et al. Des-gamma-carboxy (abnormal) prothrombin as a serum marker of primary hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 1984; 310:1427-1431.
66. Tsai SL, Huang GT, Yang PM, Sheu JC, Sung JL, Chen DS. Plasma des-gamma-carboxyprothrombin in the early stage of hepatocellular carcinoma. Hepatology 1990;11:481-488.
67. Marrero JA, Feng Z, Wang Y, Nguyen MH, Befeler AS, Roberts LR, et al. Alpha-fetoprotein, des-gamma carboxyprothrombin, and lectin-bound alpha-fetoprotein in early hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2009;137:110-118.
68. Johnson PJ, Pirrie SJ, Cox TF, Berhane S, Teng MJ, Palmer DH, et al. The detection of hepatocellular carcinoma using a prospectively developed and validated model based on serological biomarkers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013;23:144-153.
69. Taouli B, Hoshida Y, Kakite S, Chen X, Tan PS, Sun X, et al. Imaging-based surrogate markers of transcriptome subclasses and signatures in hepatocellular carcinoma: preliminary results. Eur Radiol 2017;27:4472-4481.
70. Pepe MS, Feng Z, Janes H, Bossuyt PM, Potter JD. Pivotal evaluation of the accuracy of a biomarker used for classification or prediction: standards for study design. JNatl Cancer Inst 2008;100:1432-1438.
71. Kim SY, An J, Lim YS, Han S, Lee JY, Byun JH, et al. MRI with liver-specific contrast for surveillance of patients with cirrhosis at high risk of hepatocellular carcinoma. JAMA Oncol 2017;3:456.
72. Marks RM, Ryan A, Heba ER, Tang A, Wolfson TJ, Gamst AC, et al. Diagnostic per-patient accuracy of an abbreviated hepatobiliary phase gadoxetic acid–enhanced MRI for hepatocellular carcinoma surveillance. Am J Roentgenol 2015;204:527-535.
73. Besa C, Lewis S, Pandharipande PV, Chhatwal J, Kamath A, Cooper N, et al. Hepatocellular carcinoma  detection: diagnostic performance of a simulated abbreviated MRI protocol combining diffusion-weighted and T1-weighted imaging at the delayed phase post gadoxetic  acid. Abdom Radiol (NY) 2017;42:179-190.
74. Sutherland T, Watts J, Ryan M, Galvin A, Temple F, Vuong J, Little AF. Diffusion-weighted MRI for hepatocellular carcinoma screening in chronic liver disease: direct comparison with ultrasound screening. JMed Imaging Radiat Oncol 2016;61:34-39.
75. Tang A, Bashir MR, Corwin MT, Cruite I, Dietrich CF, Do RKG, et al. Evidence supporting LI-RADS major features for CT- and MR imaging–based diagnosis of hepatocellular carcinoma: a systematic review. Radiology 2018;286:29-48.
76. Abd Alkhalik Basha M, Abd El Aziz El Sammak D, El Sammak AA. Diagnostic efficacy of the Liver Imaging-Reporting and Data System (LI-RADS) with CT imaging in categorising small nodules (10-20 mm) detected in  the cirrhotic liver at screening ultrasound. Clin Radiol 2017;72:901.e1-901.e11.
77. Minamoto N, Oki K, Tomita M, Kinjo T, Suzuki Y. Isolation and characterization of rotavirus from feral  pigeon in mammalian cell cultures. Epidemiol Infect  1988;100:481-492.
78. Choi SH, Byun JH, Kim SY, Lee SJ, Won HJ, Shin YM, Kim PN. Liver Imaging Reporting and Data System v2014 with gadoxetate disodium–enhanced magnetic resonance imaging. Invest Radiol 2016;51:483-490.
79. Lee SE, An C, Hwang SH, Choi J-Y, Han K, Kim M-J. Extracellular contrast agent-enhanced MRI: 15-min delayed phase may improve the diagnostic performance for hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease. Eur Radiol 2018; 28: 1551-1559.
80. Liu W, Qin J, Guo R, Xie S, Jiang H, Wang X, et al. Accuracy of the diagnostic evaluation of hepatocellular carcinoma with LI-RADS. Acta Radiol 2017; 59: 140-146.
81. Kim Y-Y, An C, Kim S, Kim M-J. Diagnostic accuracy of prospective application of the Liver Imaging Reporting and Data System (LI-RADS) in gadoxetate-enhanced MRI. Eur Radiol 2018; 28: 2038-2046.
82. Burke LMB, Sofue K, Alagiyawanna M, Nilmini V, Muir AJ, Choudhury KR, et al. Natural history of liver imaging reporting and data system category 4 nodules in MRI. Abdom Radiol (NY) 016; 41: 1758-1766.
83. Tanabe M, Kanki A, Wolfson T, Costa EA, Mamidipalli A, Ferreira MP, et al. Imaging Outcomes of Liver Imaging Reporting and Data System Version 2014 category 2, 3, and 4 observations detected at CT and MR imaging. Radiology 2016; 281: 152173.
84. Sofue K, Burke LM, Nilmini V, Alagiyawanna M, Muir AJ, Choudhury KR, et al. Liver imaging reporting and data system category 4 observations in MRI: risk factors predicting upgrade to category 5. JMagn Reson Imaging 2017; 46: 783-792.
85. Hong CW, Park CC, Mamidipalli A, Hooker JC, Fazeli Dehkordy S, Igarashi S, et al. Imaging Outcomes of LI-RADS v2014 Category 1, 2, 3, and 4 Observations on  CT and MRI. In: Scientific Meeting of Radiological Society of North America, November 26, 2017.
86. Roberts LR , Sirlin CB, Zaiem F, Almasri J, Prokop LJ, Heimbach JK, et al. Imaging for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Hepatology 2018;67:401-421.
87. Grazioli L, Ambrosini R, Frittoli B, Grazioli M, Morone M. Primary benign liver lesions. Eur J Radiol. 2017;95:378-398.
88. Zhang J, Yu Y, Li Y, Wei L. Diagnostic value of contrast-enhanced ultrasound in hepatocellular carcinoma: a meta-analysis with evidence from 1998 to 2016. Oncotarget 2017;8:75418-75426.
89. Watanabe S, Okita K, Harada T, Kodama T, Numa Y, Takemoto T, Takahashi T. Morphologic studies of the liver cell dysplasia. Cancer 1983;51:2197-2205.
90. International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia. Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a report of the International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia. Hepatology 2008;49:658-664.
91. Chen IP, Ariizumi -S, Nakano M, Yamamoto M. Positive glypican-3 expression in early hepatocellular carcinoma predicts recurrence after hepatectomy. J Gastroenterol  2013; 49:117-125.
92. Tremosini S, Forner A, Boix L, Vilana R, Bianchi L, Reig M, et al. Prospective validation of an immunohistochemical panel (glypican 3, heat shock protein 70 and glutamine synthetase) in liver biopsies for diagnosis of very early hepatocellular carcinoma. Gut 2012;61:1481-1487.
93. Marrero JA, Kudo M, Bronowicki JP. The challenge of prognosis and staging for hepatocellular carcinoma.  Oncologist 2010;15(Suppl 4):23-33.
94. European Association For The Study Of The Liver; European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol  2012;56:908-943.
95. Marrero JA, Fontana RJ, Barrat A, Askari F, Conjeevaram HS, Su GL, Lok AS. Prognosis of hepatocellular carcinoma: comparison of 7 staging systems in an American cohort. Hepatology 2005;41:707-715.
96. Cillo U, Vitale A, Grigoletto F, Farinati F, Brolese A, Zanus G, et al. Prospective validation of the Barcelona Clinic Liver Cancer staging system. J Hepatol 2006; 44: 723-731.
97. Chen CH, Hu FC, Huang GT, Lee PH, Tsang YM, Cheng AL, et al. Applicability of staging systems for patients with hepatocellular carcinoma is dependent on treatment method – Analysis of 2010 Taiwanese patients. Eur J Cancer 2009; 45: 1630-1639.
98. Yau T, Tang VY, Yao TJ, Fan ST, Lo CM, Poon RT. Development of Hong Kong Liver Cancer Staging System with treatment stratification for patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2014;146:1691-1700.e3.
99. Sohn JH, Duran R, Zhao Y, Fleckenstein F, Chapiro J, Sahu S, et al. Validation of the Hong Kong Liver Cancer Staging System in determining prognosis of the North American patients following intra-arterial therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2017;15:746-755.e4.
100. Laupacis A, Wells G, Richardson WS, Tugwell P. Users' guides to the medical literature. V. How to use an article about prognosis. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 1994;272:234-37.
101. Schnadig ID, Fromme EK, Loprinzi CL, Sloan JA, Mori  M, Li H, Beer TM. Patient-physician disagreement regarding performance status is associated with worse survivorship in patients with advanced cancer. Cancer  2008; 113: 2205-2214.
102. Forner A, Reig M, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2018;391:1301-1314.
103. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti  A, Bozzetti F, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 996;334: 693-700.
104. Denys A, Lacombe C, Schneider F, Madoff DC, Doenz F, Qanadli SD. Portal vein embolization with N-butyl  cyanoacrylate before partial hepatectomy in patients with hepatocellular carcinoma and underlying cirrhosis or advanced fibrosis. JVasc Interv Radiol 2005;16:1667-1674.
105. Palavecino M, Chun YS, Madoff DC, Zorzi D, Kishi Y, Kaseb AO. Major hepatic resection for hepatocellular carcinoma with or without portal vein embolization: perioperative outcome and survival. Surgery 2009;145:399-405.
106. Okabe H, Beppu T, Ishiko T, Masuda T, Hayashi H, Otao R, et al. Preoperative portal vein embolization (PVE) for patients with hepatocellular carcinoma can improve resectability and may improve disease-free survival. JSurg Oncol 2011;104:641-646.
107. Kallini JR, Gabr A, Kulik L, Salem R, Lewandowski  RJ. The utility of unilobar technetium-99m macroaggregated albumin to predict pulmonary toxicity in bilobar hepatocellular carcinoma prior to yttrium-90 radioembolization. JVasc Interv Radiol 2016;27:1453-1456.
108. Theysohn JM, Ertle J, Müller S, Schlaak JF, Nensa F, Sipilae S, et al. Hepatic volume changes after lobar selective internal radiation therapy (SIRT) of hepatocellular carcinoma. Clin Radiol 2014;69:172-178.
109. Cheung TT, Poon RT, Yuen WK, Chok KS, Jenkins CR, Chan SC. Long-term survival analysis of pure laparoscopic versus open hepatectomy for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: a single-center experience. Ann Surg 2013;257:506-511.
110. Memeo R, de’Angelis N, Compagnon P, Salloum C, Cherqui D, Laurent A, Azoulay D.  Laparoscopic vs. open liver resection for hepatocellular carcinoma of cirrhotic liver: a case-control study. World J Surg 2014; 38: 2929-2926.
111. Takahara T, Wakabayashi G, Beppu T, Aihara A, Hasegawa K, Gotohda N, et al. Long-term and perioperative outcomes of laparoscopic versus open liver resection for hepatocellular carcinoma with propensity score matching: a multi-institutional Japanese study. JHepatobiliary Pancreat Sci 2015;22: 721-727.
112. Shehta A, Han HS, Yoon YS, Cho JY, Choi Y. Laparoscopic liver resection for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: 10-year single-center experience. Surg Endosc 2016;30:638-648.
113. Yoon YI, Kim KH, Kang SH, Kim WJ, Shin MH, Lee SK, et al. Pure laparoscopic versus open right hepatectomy for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: a propensity score matched analysis. Ann Surg 2017;265:856-863.
114. Vitale A, Peck-Radosavljevic M, Giannini EG, Vibert E, Sieghart W, Van Poucke S, Pawlik TM.  Personalized treatment of patients with very early hepatocellular carcinoma. JHepatol 2017;66:412-423.
115. Poon RT, Fan ST, Lo CM, Liu CL, Wong J. Long-term survival and pattern of recurrence after resection of small hepatocellular carcinoma in patients with preserved liver function. Ann Surg 2002;235:373-382.
116. Tabrizian P, Jibara G,  Schrager B, Schwartz M, Roayaie S. Recurrence of hepatocellular cancer after resection: patterns, treatments, and prognosis. Ann Surg  2015; 261: 947-955.
117. Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, Chau GY, Yang J, Kudo M, et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2015;16:1344-1354.
118. Kamath P, Wiesner RH, Malinchoc M, Kremers W, Therneau TM, Kosberg CL, et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 2001;33:464-470.
119. Freeman RB, Jr, Wiesner RH, Roberts JP, McDiarmid S, Dykstra DM, Merion RM. Improving liver allocation: MELD and PELD. Am J Transplant  2004(suppl9): 114-131.
120. Wiesner RH, Freeman RB, Mulligan DC. Liver transplantation for hepatocellular cancer: the impact of the MELD allocation policy. Gastroenterology.  2004;127(5 Suppl 1):S261-S267.
121. Wald C, Russo MW, Heimbach JK, Hussain HK, Pomfret EA, Bruix J. New OPTN/UNOS policy for liver transplant allocation: standardization of liver imaging, diagnosis, classification, and reporting of hepatocellular carcinoma. Radiology 2013;266:376-382.
122. Washburn K, Edwards E, Harper A, Freeman R. Hepatocellular carcinoma patients are dvantaged in the current liver transplant allocation system. Am J Transplant 2010;10:1643-1648.
123. Yao FY, Mehta N, Flemming J, Dodge J, Hameed B, Fix O, et al. Downstaging of hepatocellular cancer before liver transplant: long-term outcome compared to tumors within Milan criteria. Hepatology 2015;61:1968-1977.
124. Ravaioli M, Grazi GL, Piscaglia F, Trevisani F, Cescon M, Ercolani G, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: results of down-staging in patients initially outside the Milan selection criteria. Am J Transplant 2008;8:2547-2557.
125. Clavien PA, Lesurtel M, Bossuyt PMM, Gores GJ, Langer B, Perrier A, OLT for HCC Consensus Group. Recommendations for liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an International Consensus Conference report. Lancet Oncol 2012;13:e11-e22.
126. Poon RT, Fan ST, Lo CM, Liu CL, Wong J. Difference in tumor invasiveness in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma fulfilling the Milan criteria treated by resection and transplantation: impact on long-term survival. Ann Surg 2007; 245: 51-8.
127. de Haas RJ, Lim C, Bhangui P, Salloum C, Compagnon P, Feray C, et al. Curative salvage liver transplantation in patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma: an intention-to-treat analysis. Hepatology 2018;67:204-215.
128. Halazun KJ, Najjar M, Abdelmessih RM, Samstein B, Griesemer AD, Guarrera JV, et al. Recurrence after  liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a new MORAL to the story. Ann Surg 2017; 265: 557-564.
129. Escartin A, Sapisochin G, Bilbao I, Vilallonga R, Bueno J, Castells L, et al. Recurrence of  hepato- cellular carcinoma after liver transplantation. Transplant  Proc. 2007;39(7):2308-10. doi: 10.1016/j. transproceed.2007.06.042.
130. Mehta N, Heimbach J, Harnois DM, Sapisochin G, Dodge JL, Lee D, et al.  Validation of a Risk Estimation of Tumor Recurrence After Transplant (RETREAT) score for hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplant. JAMA Oncol 2017;3:493-500.
131. Germani G, Pleguezuelo M, Gurusamy K, Meyer T, Isgro G, Burroughs AK. Clinical outcomes of radiofrequency ablation, percutaneous alcohol and acetic acid injection for hepatocelullar carcinoma: a meta-analysis.  JHepatol 2010;52:380-388.
132. Cho YK, Kim JK, Kim MY, Rhim H, Han JK. Systematic  review of randomized trials for hepato-cellular carcinoma treated with percutaneous ablation therapies. Hepatology 2009;49:453-459.
133. Boutros C, Somasundar P, Garrean S, Saied A, Espat NJ. Microwave coagulation therapy for hepatic tumors: review of the literature and critical analysis. Surg Oncol 2010;19:e22-e32.
134. Lencioni R, de Baere T, Martin RC, Nutting CW, Narayanan G. Image-guided ablation of malignant liver tumors: recommendations for clinical validation of novel  thermal and non-thermal technologies: a Western perspective. Liver Cancer 2015;4:208-214.
135. Lencioni R, Crocetti L. Local-regional treatment of hepatocellular carcinoma. Radiology 2012;262:43.
136. Lu Z, Wen F, Guo Q , Liang H, Mao X, Sun H. Radiofrequency ablation plus chemoembolization versus radiofrequency ablation alone for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of randomized-controlled trials. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013;25:187.
137. DeAngelis CD, Fontanarosa PB. Retraction: Cheng  BQ , et al. Chemoembolization combined with radiofrequency ablation for patients with hepatocellular carcinoma larger than 3 cm: a randomized controlled trial. JAMA 2008;299:1669-1677. JAMA 2009;301:1931.
138. Chen QW, Ying HF, Gao S, Shen YH, Meng ZQ , Chen H, Radiofrequency ablation plus chemoembolization versus radiofrequency ablation alone for hepatocellular  carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2016;40:309-314.
139. Sala M, Llovet JM, Vilana R, Bianchi L, Solé M, Ayuso C, et al. Initial response to percutaneous ablation predicts survival in patients with hepatocellular carcinoma. Hepatology 2004;40:1352-1360.
140. N’Kontchou G, Mahamoudi A, Aout M, Ganne-Carrié N, Grando V, Coderc E, et al. Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma: long-term results and prognostic factors in 235 Western patients with cirrhosis.  Hepatology2009; 50: 1475-1483.
141. Xie X Jiang C, Peng Z, Liu B, Hu W, Wang Y, et al. Local recurrence after radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma: treatment choice and outcome. JGastrointest Surg 2015;19:1466-1475.
142. Yoon SM, Lim YS, Park MJ, Kim SY, Cho B, Shim JH, et al. Stereotactic body radiation therapy as an alternative treatment for small hepatocellular carcinoma. PLoS One 2013;8:e79854.
143. Sapisochin G, Barry A, Doherty M, Fischer S, Goldaracena N, Rosales R, et al. Stereotactic body radiotherapy vs. TACE or RFA as a bridge to transplant in patients with hepatocellular carcinoma. An intention-to-treat analysis. JHepatol 2017;67:92-99.
144. Wahl DR, Stenmark MH, Tao Y, Pollom EL, Caoili EM, Lawrence TS, et al. Outcomes after stereotactic  body radiotherapy or radiofrequency ablation for hepato-cellular carcinoma. JClin Oncol 2016;34:452-459.
145. Bush DA, Smith JC, Slater JD, Volk ML, Reeves ME, Cheng J, et al. Randomized clinical trial comparing proton beam radiation therapy with transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: results of an interim analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys  2016;95:477-482.
146. Llovet JM, Real MI, Montaña X, Planas R, Coll S, Aponte J, et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet 2002;359:1734-1739.
147. Lo C, Ngan H, Tso WK, Liu CL, Lam CM, Poon RT, et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002;35:1164-1171.
148. Kudo M, Han G, Finn RS, Poon RT, Blanc JF, Yan L, et al. Brivanib as adjuvant therapy to transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular  carcinoma: a randomized phase III trial. Hepatology  2014;60:1697-1707.
149. Burrel M, Reig M, Forner A, Barrufet M, Lope CR, Tremosini S, et al. Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolisation (TACE) using Drug Eluting Beads. Implications for clinical practice and trial design. J Hepatol  2012;56:1330-1335.
150. Lammer J, Malagari K, Vogl T, Pilleul F, Denys A, Watkinson A, et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V Study. Cardiovasc Intervent Radiol 2010;33:41-52.
151. Facciorusso A, Di Maso M, Muscatiello N. Drug-eluting beads versus conventional chemoembolization for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Dig Liver Dis 2016;48:571-577.
152. Lencioni R, Llovet JM, Han G, Tak WY, Yang J, Guglielmi, et al. Sorafenib or placebo plus TACE with doxorubicin-eluting beads for intermediate stage HCC: the SPACE trial. JHepatol 2016;64:1090-1098.
153. Kim HY, Park JW, Joo J, Jung SJ, An S, Woo SM, et al. Severity and timing of progression predict refractoriness to transarterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma. JGastroenterol Hepatol 2012; 27: 1051-1056.
154. Sieghart W, Hucke F, Pinter M, Graziadei I, Vogel  W, Müller C, et al.  The ART of decision making: retreatment with transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Hepatology 2013;57:2261-2273.
155. Geschwind JF, Kudo M, Marrero JA, Venook AP, Chen XP, Bronowicki JP, et al. TACE Treatment in patients with sorafenib-treated unresectable hepatocellular carcinoma in clinical practice: final analysis of GIDEON. Radiology 2016;279:630-640.
156. Sangro B, Iñarrairaegui M , Bilbao JI. Radioembolization for hepatocellular carcinoma. JHepatol 2012;56:464-473.
157. Salem R, Lewandowski RJ, Kulik L, Wang E, Riaz A, Ryu RK, et al. Radioembolization results in longer time-to-progression and reduced toxicity compared with chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2011;140:497-507.
158. Moreno-Luna LE, Yang JD, Sanchez W, Paz-Fumagalli R, Harnois DM, Mettler TA, et al. Efficacy and safety of transarterial radioembolization versus chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma.  Cardiovasc Intervent Radiol 2013;36:714-723.
159. Kolligs FT, Bilbao JI, Jakobs T, Iñarrairaegui M, Nagel JM, Rodriguez M, et al. Pilot randomized trial of selective internal radiation therapy vs. chemoembolization in unresectable hepatocellular carcinoma. Liver Int 2015;35:1715-1721.
160. Salem R, Gordon AC, Mouli S, Hickey R, Kallini J, Gabr A, et al. Y90 radioembolization significantly prolongs time to progression compared with chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2016;151:1155-1163.e2.
161. Facciorusso A, Serviddio G, Muscatiello N. Transarterial radioembolization vs chemoembolization for hepatocarcinoma patients: a systematic review and meta-analysis. World J Hepatol 2016;8:770-778.
162. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359:378-390.
163. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009;10:25-34.
164. Gramenzi A, Golfieri R, Mosconi C, Cappelli A, Granito A, Cucchetti A, et al. Yttrium-90 radioembolization vs sorafenib for intermediate-locally advanced hepatocellular carcinoma: a cohort study with propensity score analysis. Liver Int 2014;35:1036-1047.
165. Vilgrain V, Pereira H, Assenat E, et al. Efficacy and safety of selectiveinternal radiotherapy with yttrium-90 resin microspheres compared with sorafenib in locally advanced and inoperable hepatocellular carcinoma (SARAH): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18:1624-1636.
166. Chow PKH, Gandhi M, Tan SB, Khin MW, Khasbazar A, Ong J, et al.; SIRveNIB: selective internal radiation therapy versus sorafenib in Asia-Pacific patients with hepatocellular carcinoma. JClin Oncol 2018 Mar 2. JCO2017760892. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0892. [Epub ahead of print]
167. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359:378-390.
168. Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2018; 391: 1163-1173.
169. Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang YH, Bodoky G, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;389:56-66.
170. Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD. Immune checkpoint blockade in cancer therapy. JClin Oncol  2015; 33: 1974-1982.
171. El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, Crocenzi TS, Kudo M, Hsu C, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet 2017;389:2492-2502.
172. Grüllich C. Cabozantinib: a MET, RET, and VEGFR2 tyrosine kinase inhibitor. Recent Results Cancer Res 2014; 201: 207-214.
173. Kelley RK, Verslype C, Cohn AL, Yang TS, Su WC, Burris H, et al. Cabozantinib in hepatocellular carcinoma: results of a phase 2 placebo-controlled randomized discontinuation study. Ann Oncol 2017;28:528-534.
174. Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng A-L, El-Khoueiry AB, Rimassa L, Ryoo B-Y, et al. Cabozantinib (C) versus placebo (P) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) who have received prior sorafenib: results from the randomized phase III CELESTIAL trial. JClin Oncol 2018;36 (4Suppl): 207-207.
175. Duffy AG, Ulahannan SV, Makorova-Rusher O, Rahma O, Wedemeyer H, Pratt D, et al.  Tremelimumab in combination with ablation in patients with advanced hepatocellular carcinoma. JHepatol 2017;66:545-551.
176. Yopp AC, Mansour JC, Beg MS, Arenas J, Trimmer C, Reddick M, et al. Establishment of a multidisciplinary hepatocellular carcinoma clinic is associated with improved clinical outcome. Ann Surg Oncol 2013;21: 1287-1295.

PDF formatında oku